《一種阿加曲班注射液及其製備方法》是山東新時代藥業有限公司於2011年10月26日申請的發明專利，該專利申請號為2011103286844，公布號為CN103070822A，公布日為2013年5月1日，發明人是趙志全、趙震震、石其德。
《一種阿加曲班注射液及其製備方法》涉及一種阿加曲班注射液及其製備方法。該注射液由1份阿加曲班、80-150份增溶劑、適量pH調節劑和注射用水組成，其中pH調節劑的加入量為調整全量溶液的pH至4.2-7.0，且在配製藥液中，對加入阿加曲班後的藥液不用活性炭吸附處理。該發明的阿加曲班注射液不含有機溶劑、組分簡單、質量穩定、使用方便。
2021年6月24日，《一種阿加曲班注射液及其製備方法》獲得第二十二屆中國專利優秀獎。
基本介紹
- 中文名：一種阿加曲班注射液及其製備方法
- 申請人：山東新時代藥業有限公司
- 發明人：趙志全、趙震震、石其德
- 申請號：2011103286844
- 申請日：2011年10月26日
- 公布號：CN103070822A
- 公布日：2013年5月1日
- 地址：山東省臨沂市費縣北外環路1號
- Int. Cl.：A61K9/08; A61K38/02; A61K47/10; A61P7/02
- 類別：發明專利
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,改善效果,技術領域,權利要求,實施方式,專利榮譽,
專利背景
阿加曲班（Argatroban），化學名為（2R，4R）-4-甲基-1-[N-（R，S）-3-甲基-1，2，3，4-四氫-8-喹啉磺醯基）-L-精氨醯基]-2-哌啶羧酸，分子量為508.63。
阿加曲班是一種高活性、高選擇性的凝血酶抑制劑，其抗凝血作用不依賴體內的抗凝血酶，而是直接與血液中游離的凝血酶結合併使其滅活；另外由於阿加曲班分子量較小，可以直接進入血栓內部，滅活已經與纖維蛋白結合的凝血酶，間接抑制凝血酶的產生，因此極低濃度的阿加曲班即可抑制由凝血酶誘導的血小板凝聚反應。由於阿加曲班能大大降低血漿中凝血酶-抗凝血酶複合物的水平，有效改善患者的高凝狀態，因此在慢性血栓栓塞性疾病中有非常好的臨床效果。
水溶性較差是製備阿加曲班注射液的一大難題。2011年10月前，美國上市的阿加曲班注射液處方為每瓶含阿加曲班250毫克，D-山梨醇750毫克和無水乙醇1000毫克。日本上市處方為每瓶含阿加曲班10毫克，無水乙醇300毫克和甘油900毫克。這兩種處方均通過加入有機溶劑增加阿加曲班的溶解度，但是有機溶劑的引入同時也增加了用藥風險和生產難度。中國專利CN101257890A公開了一種含有酸做增溶劑的無菌藥物組合物，中國專利CN101516370A公開了一種含有胺基酸、乳糖酸等增溶劑、穩定劑的藥物組合物。這兩個發明所述藥物組合物雖然不含有乙醇、甘油等有機溶劑，但是加入了胺基酸、乳糖酸等，製備方法複雜，不適合車間大規模生產。
發明內容
專利目的
《一種阿加曲班注射液及其製備方法》的目的在於提供了一種不含有機溶劑的阿加曲班注射液及其製備方法，該注射液不含有機溶劑、組分簡單、質量穩定、使用方便。
技術方案
一種阿加曲班注射液，由如下重量份的組分組成：阿加曲班：1份；D-山梨醇：80-150份；pH調節劑：適量；注射用水：加至全量溶液為1000-10000份。
其中pH調節劑的加入量為調整全量溶液的pH至4.2-7.0，且在配製藥液中，對加入阿加曲班後的藥液不用活性炭吸附處理。
所述的阿加曲班注射液，其中阿加曲班的濃度為0.1-1.0毫克/毫升。
所述的阿加曲班注射液，其中D-山梨醇的含量為100-120份。
所述的阿加曲班注射液，其中pH調節劑為氫氧化鈉、鹽酸、碳酸氫鈉和碳酸鈉中的一種或多種。
所述的阿加曲班注射液，其中pH調節劑的加入量為調整全量溶液的pH至5.5-6.4。
《一種阿加曲班注射液及其製備方法》還提供了一種阿加曲班注射液的製備方法，該方法考慮到活性炭對阿加曲班的吸附以及阿加曲班難溶於水的性質，解決了配製藥液步驟繁多、操作複雜的問題，簡單易行，產品質量容易控制，適合大規模生產。
一種上述阿加曲班注射液的製備方法，包括如下步驟：
（1）將處方量的D-山梨醇加入500-5000份注射用水中，攪拌溶解，按照質量體積比加入0.1％的針用活性炭，攪拌5-30分鐘，過濾脫炭；
（2）向所得濾液中加入處方量的阿加曲班，攪拌使阿加曲班混懸於藥液中，加熱藥液至60-80攝氏度，攪拌至阿加曲班完全溶解；
（3）向上述藥液中加注射用水至全量溶液為1000-10000份，循環過濾使混合均勻，調節藥液pH至4.2-7.0；
（4）將藥液經0.22微米微孔濾膜除菌過濾，灌裝於棕色玻璃安瓿中，灌裝前安瓿中充氮氣，熔封，檢漏，滅菌，即得。
改善效果
（1）不含有機溶劑，用藥風險小。阿加曲班在水中溶解度較小，美國、日本上市產品採用了有機溶劑以增加其溶解度，但是有機溶劑在使用中會對肌肉產生刺激作用，增加用藥風險，並且有機溶劑在藥物生產中需要使用特殊的濾膜進行過濾，對其他設備也有一定的要求，增加了生產的成本。《一種阿加曲班注射液及其製備方法》所述的阿加曲班注射液處方中不含無水乙醇、甘油等有機溶劑，而是利用阿加曲班在熱水中溶解度大於冷水中溶解度以及D-山梨醇對阿加曲班的增溶作用，使阿加曲班達到所需濃度。因此，《一種阿加曲班注射液及其製備方法》避免了上市溶劑的缺點。
（2）藥液穩定性好。《一種阿加曲班注射液及其製備方法》考察了注射液在40攝氏度條件下存放三個月有關物質的變化情況，結果是《一種阿加曲班注射液及其製備方法》的產品較2011年10月前相關技術產品的穩定性好。
（3）活性成分含量高。在注射液的生產工藝中，由於針用活性炭的多孔結構多用於對熱原的吸附，但是通過實驗發現活性炭對阿加曲班有較大程度的吸附，影響含量的測定。因此在《一種阿加曲班注射液及其製備方法》工藝中，活性炭加入到D-山梨醇溶液中，既保證了對熱原的吸附，又避免了對活性物質阿加曲班的吸附。
技術領域
《一種阿加曲班注射液及其製備方法》涉及一種阿加曲班注射液及其製備方法，屬於藥物製劑領域。
權利要求
1.一種阿加曲班注射液的製備方法，其特徵在於，（1）阿加曲班注射液由如下重量份的組分組成：阿加曲班1份、D-山梨醇80-150份、pH調節劑、注射用水；（2）將處方量的D-山梨醇加入500-5000份注射用水中，攪拌溶解，按照質量體積比加入0.1％的針用活性炭，攪拌5-30分鐘，過濾脫炭；（3）向所得濾液中加入處方量的阿加曲班，攪拌使阿加曲班混懸於藥液中，加熱藥液至60-80攝氏度，攪拌至阿加曲班完全溶解；（4）向上述藥液中加注射用水至全量溶液為1000-10000份，循環過濾使混合均勻，調節藥液pH至4.2-7.0；（5）將藥液經0.22微米微孔濾膜除菌過濾，灌裝於棕色玻璃安瓿中，灌裝前安瓿中充氮氣，熔封，檢漏，滅菌，即得；在配製藥液中，對加入阿加曲班後的藥液不用活性炭吸附處理。
2.根據權利要求1所述的阿加曲班注射液的製備方法，其特徵在於，阿加曲班的濃度為0.1-1.0毫克/毫升。
3.根據權利要求1所述的阿加曲班注射液的製備方法，其特徵在於，D-山梨醇的含量為100-120份。
4.根據權利要求1所述的阿加曲班注射液的製備方法，其特徵在於，所述的pH調節劑為氫氧化鈉、鹽酸、碳酸氫鈉和碳酸鈉中的一種或多種。
5.根據權利要求1所述的阿加曲班注射液的製備方法，其特徵在於，所述的pH調節劑的加入量為調整全量溶液的pH至5.5-6.4。
實施方式
- 實施例1：阿加曲班注射液的製備
稱取80克的D-山梨醇，加5000毫升注射用水，攪拌溶解，按照質量體積比加入0.1％的針用活性炭（5.0克），攪拌15分鐘，將藥液通過1微米鈦棒過濾脫炭。
向上述濾液中加入1份阿加曲班，攪拌使阿加曲班混懸於藥液中，加熱藥液至60攝氏度，攪拌至阿加曲班完全溶解。向上述藥液中加注射用水至10000份，循環過濾使混合均勻，用0.1摩爾/升鹽酸溶液調節藥液pH至4.2。將藥液經0.22微米微孔濾膜除菌過濾，灌裝於棕色玻璃安瓿中，灌裝前安瓿中充氮氣。熔封，檢漏，121攝氏度蒸汽滅菌20分鐘即得。
- 實施例2：阿加曲班注射液的製備
稱取100克的D-山梨醇，加1000毫升注射用水，攪拌溶解，按照質量體積比加入0.1％的針用活性炭（1.0克），攪拌15分鐘，將藥液通過1微米鈦棒過濾脫炭。
向上述濾液中加入1份阿加曲班，攪拌使阿加曲班混懸於藥液中，加熱藥液至80攝氏度，攪拌至阿加曲班完全溶解。向上述藥液中加注射用水至2000份，循環過濾使混合均勻，用1摩爾/升碳酸氫鈉溶液調節藥液pH至5.5。將藥液經0.22微米微孔濾膜除菌過濾，灌裝於棕色玻璃安瓿中，灌裝前安瓿中充氮氣。熔封，檢漏，121攝氏度蒸汽滅菌20分鐘即得。
- 實施例3：阿加曲班注射液的製備
稱取150克的D-山梨醇，加500毫升注射用水，攪拌溶解，按照質量體積比加入0.1％的針用活性炭（0.5克），攪拌15分鐘，將藥液通過1微米鈦棒過濾脫炭。
向上述濾液中加入1份阿加曲班，攪拌使阿加曲班混懸於藥液中，加熱藥液至80攝氏度，攪拌至阿加曲班完全溶解。向上述藥液中加注射用水至1000份，循環過濾使混合均勻，用1摩爾/升碳酸鈉溶液調節藥液pH至6.0。將藥液經0.22微米微孔濾膜除菌過濾，灌裝於棕色玻璃安瓿中，灌裝前安瓿中充氮氣。熔封，檢漏，121攝氏度蒸汽滅菌20分鐘即得。
- 實施例4：阿加曲班注射液的製備
稱取110克的D-山梨醇，加2500毫升注射用水，攪拌溶解，按照質量體積比加入0.1％的針用活性炭（2.5克），攪拌15分鐘，將藥液通過1微米鈦棒過濾脫炭。
向上述濾液中加入1份阿加曲班，攪拌使阿加曲班混懸於藥液中，加熱藥液至70攝氏度，攪拌至阿加曲班完全溶解。向上述藥液中加注射用水至5000份，循環過濾使混合均勻，用0.1摩爾/升氫氧化鈉溶液調節藥液pH至6.4。將藥液經0.22微米微孔濾膜除菌過濾，灌裝於棕色玻璃安瓿中，灌裝前安瓿中充氮氣。熔封，檢漏，121攝氏度蒸汽滅菌20分鐘即得。、
- 實施例5：阿加曲班注射液的製備
稱取130克的D-山梨醇，加3000毫升注射用水，攪拌溶解，按照質量體積比加入0.1％的針用活性炭（3.0克），攪拌15分鐘，將藥液通過1微米鈦棒過濾脫炭。
向上述濾液中加入1份阿加曲班，攪拌使阿加曲班混懸於藥液中，加熱藥液至80攝氏度，攪拌至阿加曲班完全溶解。向上述藥液中加注射用水至6000份，循環過濾使混合均勻，用0.1摩爾/升氫氧化鈉溶液調節藥液pH至7.0。將藥液經0.22微米微孔濾膜除菌過濾，灌裝於棕色玻璃安瓿中，灌裝前安瓿中充氮氣。熔封，檢漏，121攝氏度蒸汽滅菌20分鐘即得。
- 對比例1：日本上市的阿加曲班注射液的製備
稱取阿加曲班1克，加藥用乙醇30克，攪拌混懸，向混懸液中加入90克甘油，攪拌超聲至阿加曲班完全溶解，加注射用水至200毫升。將藥液經0.22微米微孔濾膜除菌過濾，灌裝於2毫升棕色玻璃安瓿中，灌裝前安瓿中充氮氣。熔封，檢漏，121攝氏度蒸汽滅菌20分鐘即得。
- 對比例2：美國上市的阿加曲班注射液的製備
稱取阿加曲班10克，加藥用乙醇40克，攪拌混懸；稱取D-山梨醇30克，加20毫升注射用水，攪拌使溶解。將上述兩種藥液混合，加熱攪拌使阿加曲班完全溶解，加注射用水定容至100毫升。將藥液經0.22微米微孔濾膜除菌過濾，灌裝於5毫升棕色玻璃安瓿中，灌裝前安瓿中充氮氣。熔封，檢漏，121攝氏度蒸汽滅菌20分鐘即得。
- 試驗例1：阿加曲班注射液的穩定性考察
《一種阿加曲班注射液及其製備方法》對實施例1-5所得產品與對比例1、2中產品進行了比較，主要考察40攝氏度條件下存放三個月有關物質的變化情況，結果如表1
表1：實施例與對比例所得產品40攝氏度條件下三個月有關物質變化情況對比。
表1
由比較結果可以看出，《一種阿加曲班注射液及其製備方法》產品40攝氏度貯存條件下有關物質均小於對比例所得產品，且三個月內變化較小，穩定性較好。
- 試驗例2：針用活性炭對阿加曲班的吸附作用
稱取1克阿加曲班、100克D-山梨醇，加1000毫升加熱至80攝氏度的注射用水，攪拌使阿加曲班完全溶解，取樣；向藥液中加入1克針用活性炭，攪拌15分鐘，將藥液通過1微米鈦棒過濾脫炭，取續濾液進樣，考察加活性炭前後阿加曲班含量變化情況。
通過高效液相色譜法測定，色譜條件：十八烷基矽烷鍵合矽膠填料色譜柱，流動相為甲醇-水-405四丁基氫氧化銨試液-磷酸（700:300:13:0.68），檢測波長為257納米，流速為1.0毫升/分鐘，加活性炭前後所取樣品不需處理直接進樣，進樣量10微升。
實驗結果為：脫炭過濾後樣品峰面積較加炭前樣品的峰面積小7.65％，說明活性炭對阿加曲班含量有影響。
專利榮譽
2021年6月24日，《一種阿加曲班注射液及其製備方法》獲得第二十二屆中國專利優秀獎。
