一種血液置換基礎液及其製備方法

《一種血液置換基礎液及其製備方法》是成都青山利康藥業有限公司於2012年3月28日申請的專利，該專利申請號為2012100866804，公布號為CN102579333A，公布日為2012年7月18日，發明人是李高峽、全學榮。

《一種血液置換基礎液及其製備方法》含有鈣離子和枸櫞酸根，各成分在每升注射用水中的含量如下：枸櫞酸根：5-15毫摩爾、鈣離子：1.2-1.8毫摩爾。該發明還提供了該血液置換基礎液的製備方法。該發明血液置換基礎液，在2012年3月之前的枸櫞酸抗凝置換液的基礎上，還添加了鈣離子，雖然鈣離子的加入絡合了部分枸櫞酸根離子，但是，該發明通過對鈣離子的加入量的調整，使得該發明血液置換基礎液不僅能夠保證良好的抗凝血作用，還有效防止了低血鈣現象的出現，無需再額外從外周靜脈輸入鈣離子，節省了臨床操作步驟；同時，該發明血液置換基礎液更能確保患者血清游離鈣水平穩定，避免了血清游離鈣水平較大幅度的波動，降低了臨床風險。

2021年11月，《一種血液置換基礎液及其製備方法》獲得2020年度四川專利獎一等獎。

（概述圖為《一種血液置換基礎液及其製備方法》的摘要附圖）

基本介紹

• 中文名：一種血液置換基礎液及其製備方法
• 公布號：CN102579333A
• 公布日：2012年7月18日
• 申請號：2012100866804
• 申請日：2012年3月28日
• 申請人：成都青山利康藥業有限公司
• 地址：四川省成都市高新區高朋大道14號
• 發明人：徐世蘭、楊炯、崔盛
• 專利代理機構：成都高遠智慧財產權代理事務所
• 代理人：李高峽、全學榮
• Int.Cl.：A61K9/08(2006.01)I、A61K31/194(2006.01)I、A61K33/14(2006.01)I、A61P7/08(2006.01)I、A61K31/7004(2006.01)N
• 類別：發明專利

專利背景

血液淨化治療，特別是連續性血液淨化治療，是當今危重患者主要治療措施之一，與機械通氣和全胃腸外營養治療地位同樣重要。該技術可使多臟器衰竭患者平穩地進行腎臟或非腎臟病的替代治療，在搶救重症急性腎功能衰竭（ARF）、全身炎症反應綜合徵（SIRS）、多器官功能障礙綜合徵（MODS）、急性呼吸窘迫綜合徵（ARDS）和急性壞死性胰腺炎中發揮著越來越重要的作用。該技術主要包括連續性靜脈-靜脈血液濾過（CVVH）；連續性動-靜脈血液透析（CAVHD）及連續性靜脈-靜脈血液透析（CVVHD）；連續性動-靜脈血液透析濾過（CAVHDF）及連續性靜脈-靜脈血液透析濾過（CVVHDF）；緩慢連續性超濾（SCUF）；連續性高流量透析（CHFD）；高容量血液濾過（HVHF）等模式。其中多種治療模式都需要補充大量置換基礎液。

連續性血液淨化時將患者血液引流至體外循環，並進行相應淨化處理，而血液進入體外循環時，由於血液中鈣離子的存在，會激活凝血酶，啟動凝血機制，產生凝血反應，使體外循環的管路、濾器等堵塞，造成治療中斷，因此，抗凝技術已成為連續性血液淨化治療臨床套用的關鍵技術之一。

枸櫞酸根離子，能夠與血中的鈣離子結合，形成不易離解的可溶性絡合物，使血液中的鈣離子濃度降低，而產生抗凝作用。2012年3月之前，有很多報導將枸櫞酸根離子套用於連續性血液淨化治療，取得了一定成功。如專利號：200710094375.9，該專利中公開了一種抗凝專用血濾置換基礎液，它是由枸櫞酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、枸櫞酸，再加注射用水得到。桂保松等也報導，使用了一種置換基礎液，其中含有枸櫞酸13.3毫摩爾升、氯化鈉100毫摩爾升、氯化鉀3毫摩爾升、氯化鎂0.75毫摩爾升及葡萄糖200克·升。這些置換基礎液中，均不含有鈣離子。這是因為，若將鈣離子同枸櫞酸根離子置於同一置換基礎液中，鈣離子會和枸櫞酸根離子形成不易離解的絡合物，降低置換基礎液的抗凝效果。

截至2012年3月，在套用2012年3月之前的置換基礎液時，為了防止患者出現低血鈣現象，均需要同時從外周靜脈補充鈣離子，增加了治療過程中的操作步驟，並且，採用該方法補充鈣離子時，患者的血鈣離子濃度仍然不夠穩定，這將直接導致患者生理功能紊亂，嚴重者甚至可導致死亡，因此，2012年3月之前的置換基礎液在臨床使用時，仍然存在一定風險。

發明內容

專利目的

《一種血液置換基礎液及其製備方法》的目的在於提供一種同時含有枸櫞酸和鈣離子的血液置換基礎液；該發明的另一目的在於提供該置換基礎液製備方法。

技術方案

《一種血液置換基礎液及其製備方法》含有鈣離子和枸櫞酸根，各成分在每升注射用水中的含量如下：

枸櫞酸根：5-15毫摩爾、鈣離子：1.2-1.8毫摩爾。

進一步地，各成分在每升注射用水中的含量如下：

枸櫞酸根：8-10毫摩爾、鈣離子：1.3-1.5毫摩爾。更進一步地，各成分在每升注射用水中的含量如下：枸櫞酸根：9毫摩爾、鈣離子：1.4毫摩爾。

其中，該血液置換基礎液中還含有氯離子、鈉離子、鎂離子及葡萄糖，各成分在每升注射用水中的用量如下：

氯離子	100-115	毫摩爾
鎂離子	0.6-0.9	毫摩爾
鈉離子	120-145	毫摩爾
葡萄糖	5-12	毫摩爾

進一步地，各成分在每升注射用水中的用量如下：

氯離子	100-110	毫摩爾
鎂離子	0.7-0.8	毫摩爾
鈉離子	120-135	毫摩爾
葡萄糖	9-11	毫摩爾

更進一步地，各成分在每升注射用水中的用量如下：

氯離子	105	毫摩爾
鎂離子	0.75	毫摩爾
鈉離子	127.7	毫摩爾
葡萄糖	10	毫摩爾

該發明還提供了上述的血液置換基礎液的製備方法，操作步驟如下：步驟（1）：取無水葡萄糖5-12摩爾，氯化鈉96.4-109.6摩爾，六水合氯化鎂0.6-0.9摩爾，二水合氯化鈣1.2-1.8摩爾，二水合枸櫞酸鈉5-15摩爾；步驟（2）：將步驟（1）的各組分溶解於400升注射用水，再加入活性炭吸附後，過濾，加入注射用水至1000升，終端過濾後，裝袋，殺菌，即得。進一步地，步驟（1）中，取無水葡萄糖9-11摩爾，氯化鈉96-105摩爾，六水合氯化鎂0.7-0.8摩爾，二水合氯化鈣1.3-1.5摩爾，二水合枸櫞酸鈉8-10摩爾。更進一步地，步驟（1）中，取無水葡萄糖10摩爾，氯化鈉100.7摩爾，六水合氯化鎂0.75摩爾，二水合氯化鈣1.4摩爾，二水合枸櫞酸鈉9摩爾。

改善效果

《一種血液置換基礎液及其製備方法》所述血液置換基礎液，在2012年3月之前的枸櫞酸抗凝置換液的基礎上，還添加了鈣離子，雖然鈣離子的加入絡合了部分枸櫞酸根離子，但是，該發明通過對鈣離子加入量的調整，使得該發明血液置換基礎液不僅能夠保證良好的抗凝血作用，還有效防止了低血鈣現象的出現，無需再額外從外周靜脈輸入鈣離子，節省了臨床操作步驟；同時，該發明血液置換基礎液更能確保患者血清游離鈣水平穩定，避免了血清游離鈣水平較大幅度的波動，降低了臨床風險。

附圖說明

圖1血清游離鈣濃度的變化曲線圖

權利要求

1. 《一種血液置換基礎液及其製備方法》它含有鈣離子和枸櫞酸根，各成分在每升注射用水中的含量如下：枸櫞酸根：9毫摩爾、鈣離子：1.4毫摩爾。

2. 根據權利要求1所述的血液置換基礎液，其特徵在於：該血液置換基礎液中還含有氯離子、鈉離子、鎂離子及葡萄糖，各成分在每升注射用水中的用量如下：

3. 根據權利要求2所述的血液置換基礎液，其特徵在於：各成分在每升注射用水中的用量如下：

4.根據權利要求3所述的血液置換基礎液，其特徵在於：各成分在每升注射用水中的用量如下：

5. 一種血液置換基礎液的製備方法，其特徵在於：操作步驟如下：步驟（1）：取無水葡萄糖5-12摩爾，氯化鈉96.4-109.6摩爾，六水合氯化鎂0.6-0.9摩爾，二水合氯化鈣1.2-1.8摩爾，二水合枸櫞酸鈉5-15摩爾；步驟（2）：將步驟（1）的各組分溶解於400升注射用水，再加入活性炭吸附後，過濾，加入注射用水至1000升，終端過濾後，裝袋，殺菌，即得。

6. 根據權利要求5所述的血液置換基礎液的製備方法，其特徵在於：步驟（1）中，取無水葡萄糖9-11摩爾，氯化鈉96-105摩爾，六水合氯化鎂0.7-0.8摩爾，二水合氯化鈣1.3-1.5摩爾，二水合枸櫞酸鈉8-10摩爾。

7. 根據權利要求6所述的血液置換基礎液的製備方法，其特徵在於：步驟（1）中，取無水葡萄糖10摩爾，氯化鈉100.7摩爾，六水合氯化鎂0.75摩爾，二水合氯化鈣1.4摩爾，二水合枸櫞酸鈉9摩爾。

實施方式

實施例1

該發明血液置換基礎液的製備取無水葡萄糖10摩爾，氯化鈉100.7摩爾，六水合氯化鎂0.75摩爾，二水合氯化鈣1.4摩爾，二水合枸櫞酸鈉9摩爾，溶解於400升注射用水，再加入活性炭吸附後，經0.45微米鈦棒過濾，加入注射用水至1000升，經0.22微米終端濾器過濾後，以4000毫升裝量灌裝於PVC輸液袋中，密封，115攝氏度滅菌30分鐘，即得。

製備得到的置換基礎液中，各成分的濃度見下表：

標註*：此處的生理濃度是指人體生理體細胞外液成分（主要是血清）中游離電解質濃度。

*2：該發明置換基礎液優選處方濃度是按照實施例1所述處方配製，括弧內的濃度為使用時，按照每1升置換基礎液配契約20毫升碳酸氫鈉注射液（5％）混合後的濃度。實施例2該發明血液置換基礎液中各成分濃度的篩選

枸櫞酸抗凝的原理是枸櫞酸根以1∶1絡合血液中的游離鈣離子，阻斷凝血鏈，為此該發明所說的體外局部抗凝的血液置換基礎液中，枸櫞酸或枸櫞酸鈉含量至少應大於置換基礎液中鈣含量，以及使用時混合血液中的游離鈣離子的量之和，而一般套用時【陳舜傑等，枸櫞酸鈉置換基礎液在連續性腎臟替代治療中的套用，中國血液淨化，2005，4（1）：42】，置換基礎液用量多為2000-4000毫升/小時，血液流量多為120-160毫升/分鐘，由此計算，置換基礎液含有的枸櫞酸根，至少應能絡合置換基礎液中鈣含量（0.225毫摩爾/升），以及相應血液中游離鈣離子的量（最高為：血液中游離鈣離子濃度上限1.5毫摩爾/升×血流量上限9.6升/小時÷置換基礎液用量下限2升/小時＝7.2毫摩爾/升）。枸櫞酸根和鈣離子的絡合物經肝臟代謝後，可釋放出遊離鈣，使血液游離鈣濃度恢復到正常水平，無需額外從外周靜脈補充鈣離子。但是，若前期加入鈣離子過多，則在經肝臟代謝後，血液中的游離鈣離子濃度太高，可能會導致枸櫞酸抗凝失效。因此，前期鈣離子及枸櫞酸根的加入量，對該發明血液置換基礎液的效果有著重要影響。

為保證絡合效果，枸櫞酸跟的量應該稍大為佳，但考慮到枸櫞酸需要通過肝臟代謝，為確保儘可能減輕肝負擔，綜合考慮上述原因，該發明所說的體外局部抗凝的血液置換基礎液最佳枸櫞酸根濃度約為9毫摩爾/升左右。

以下通過具體試驗例來表明該發明血液基礎置換基礎液的有益效果。

• 試驗例1

臨床套用72例連續性血液淨化治療的患者分為兩組：該發明血液置換基礎液組（A組）和肝素抗凝組（B組）。各組患者分別36例，共行連續性靜脈-靜脈血液濾過（CVVH）治療分別1056小時和994小時。每次治療前、治療中2小時、4小時、8小時、治療後30分鐘，分別監測加入置換基礎液前和加入置換基礎液後全血活化凝血時間（ACT）及血清游離鈣（iCa）指標，觀察體外循環凝血情況及臨床出血事件；監測治療前和治療後30分鐘全血pH及血鈉（Na）、血碳酸氫根（HCO₃）、血尿素（BUN）、血肌酐（SCR）濃度，計算尿素下降率（URR）。

結果顯示：

1、A組加入置換基礎液後（反映體外循環血）ACT（s）較加入置換基礎液前（反映體內循環血）在2、4、8小時各時間點的延長均有非常顯著的差異（p＜0.01），加入前ACT較治療前無明顯延長（p＞0.05）；B組加入前ACT較治療前有非常顯著的延長（p＜0.05）。

2、A組加入置換基礎液後較加入置換基礎液前在2、4、8小時各時間點的iCa均更低，且均有非常顯著性的差異（p＜0.01），iCa與ACT有高度的負相關；但A組各時間點加入置換基礎液前較血液淨化前的iCa均無顯著性差異（p＞0.05）。

3、A組濾器凝血、靜脈壺凝血次數均較B組顯著少（p＜0.05）；治療後患者血pH、Na、HCO₃與治療前比較無顯著上升（p＞0.05）。

4、兩組治療後血BUN、SCR均較治療前明顯下降，A組的URR與B組相比有顯著性差異（p＜0.05）。

結論與討論：

1、該發明血液置換基礎液連續性血液淨化過程中能有效抗凝，體外循環能長時間維持。

2、治療後患者臨床無出血或出血加重情況，沒有出現高血鈉、代謝性鹼中毒等併發症。

3、濾器後血離子鈣測定可替代ACT作為枸櫞酸抗凝檢測指標，簡化局部枸櫞酸抗凝操作臨床實用可行。

4、該發明血液置換基礎液，不含鉀離子，有利於降低病理狀態下過高的鉀離子水平，維持正常血鉀濃度，但臨床治療有需要時，應根據患者的血液電解質分析結果加入鉀鹽。

• 試驗例2

與2012年3月之前無鈣置換基礎液的對比實驗

鈣離子的生理作用：（1）作為凝血因子之一，參與血液凝固；（2）增強心肌收縮，降低神經肌肉興奮性；（3）降低毛細血管的通透性，減少滲出；（4）是許多酶（脂肪酶ATP酶）的激活劑，也是一些酶（VitD3-1a羥化酶）抑制劑；（5）激素的第二信使對細胞內代謝具有重要的調節作用。如果血鈣濃度不穩定，直接導致生理功能紊亂，嚴重甚至可導致死亡。本試驗中，通過對血鈣濃度的監測，進一步考察該發明血液置換基礎液的有益效果。

將36例連續性血液淨化治療的患者分為兩組，各組患者分別18例，分別在行CVVH治療前和治療後8小時內後，每小時分別在加入置換基礎液前、濾器前和濾器後採樣檢測血液生化檢查一次，對比血清游離鈣（iCa）情況，結果見表2。

-	A組	B組
治療模式	CVVH	CVVH
置換基礎液	血液置換基礎液（實施例1製得）	無鈣置換基礎液
血液濾過器	AV600	AV600
置換液速度和加入方式	3000毫升/小時，前稀釋法	3000毫升/小時，前稀釋法
超濾	250毫升/小時	250毫升/小時
超濾總量	2000毫升/小時	2000毫升/小時
4%枸櫞酸鈉注射液	-	190毫升/小時，直接加入置換液
10%氯化鉀注射液	10毫升/3升置換液	10毫升/3升，直接加入置換液
5%碳酸氫鈉注射液	75毫升/小時	750毫升/小時，濾器前加入
10%葡萄樣酸鈣注射液	-	外周靜脈注射，根據血液生化檢查調節

結果顯示：

1、A、B兩組治療後的各時間點，濾器前和濾器後iCa均接近0，即加入枸櫞酸後，血液中的游離鈣幾乎被完全絡合，從而起到抗凝作用；

2、A、B兩組治療後的各時間點，加入血液置換基礎液前的iCa平均值組間沒有顯著性差異（p＞0.05），但組內的數據的標準差非常顯著B組較A組大（p＜0.01）（結果見圖1）。

結論與討論：

1、同為局部枸櫞酸抗凝方法，該發明含有鈣離子的置換基礎液（A組）和外周補加鈣離子（B組）兩種方法均能有效確保抗凝效果和維持較穩定的血清游離鈣水平；但使用該發明置換基礎液時，血清游離鈣濃度更為穩定。

2、相比之下，A組依靠“置換基礎液-血液-濾除液”之間的自動平衡，更能確保患者血清游離鈣水平穩定，而B組依靠檢測對患者血清游離鈣水平檢測並補鈣，其患者血清游離鈣水平波動較大，體現為B組數據的標準差較大。

榮譽表彰

2021年11月，《一種血液置換基礎液及其製備方法》獲得2020年度四川專利獎一等獎。