《一種恩替卡韋一水合物的工業化生產工藝》是安徽貝克聯合製藥有限公司於2009年4月14日申請的專利，該專利的申請號為2009101165320，公布號為CN101531660，授權公布日為2009年9月16日，發明人是曾運才、王志邦、高達孫、徐志全。
《一種恩替卡韋一水合物的工業化生產工藝》有別於其他發明工藝的是：採用甲基二苯基氯矽烷作矽烷化保護劑和特別催化劑，使反應溫度在－40℃下反應，順利得到目標物（原工藝在－78℃反應），更適合工業生產，由於矽烷化劑更廉價易得，所以大大降低了生產成本。該發明內容包括矽烷化劑甲基二苯基氯矽烷的製備方法，該方法是採用價廉易得的甲基苯基二氯矽烷與氯苯的格氏試劑在特別催化劑作用下直接合成得到。
2016年12月7日，《一種恩替卡韋一水合物的工業化生產工藝》獲得第十八屆中國專利優秀獎。
基本介紹
- 中文名：一種恩替卡韋一水合物的工業化生產工藝
- 公布號：CN101531660
- 授權日：2009年9月16日
- 申請號：2009101165320
- 申請日：2009年4月14日
- 申請人：安徽貝克聯合製藥有限公司
- 地址：安徽省太和縣沙河路108號
- 發明人：曾運才、王志邦、高達孫、徐志全
- Int.Cl.：C07D473/18(2006.01)I、B01J31/02(2006.01)I、C07F7/12(2006.01)I、B01J27/122(2006.01)I、B01J27/26(2006.01)I
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,技術效果,技術領域,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
恩替卡韋一水合物為抗B肝病毒藥物，由美國BristolMyersSquibb公司研發，2005年首次在美國上市，臨床用於治療成年患者的病毒複製活躍，以及血清轉氨酶（ALT或AST）持續升高或肝臟組織學顯示有活動性病變的慢性B肝。該品為2’-脫氧鳥嘌呤碳環類似物，可通過抑制B肝病毒DNA聚合酶而抑制病毒DNA複製過程中的啟動和延長步驟。
它的分子式：C12H15N5O3·H2O其化學名稱為：2一氨基一9一[（1S，3R，4S）4一羥基一3一羥甲基一2一亞甲基環戊基]一1，9一二氫一6H一嘌呤一6一酮一水合物.英文名稱：
2-Amino-1，9-dihydro-9-[（1S，3R，4S）-4-hydroxy-3-（hydroxymethyl）-2-methylenecyclopentyl]-6H-purin-6-onemonohydrate別名：Entecavirhydrate
結構式如下：
美國專利US5206244，US20040192912，US20050272932公開了該合物的臨床用途和製備方法，國際專利WO9809964和WO2004052310也公開了該化合物的製備方法。
合成該化合物一般以環戊二烯鈉為起始原料，一條路線是先用苯基二甲基氯矽烷在-78℃進行矽烷化保護，再進行醯化，脫氯，水解，拆分，環氧化，得環氧化物，再與2-氨基-6-苄氧基嘌呤進行縮合，然後進行烯化，最後經鹼性過氧化氫氧化，精製得產品。
其合成路線如下：
國際專利WO9809964公布的路線是以環戊二烯鈉和氯甲基苄甲醚，（+）-a-蒎烯為起始原料，直接得到手性中間體，再經環氧化，與6-苄氧基-2-氨基嘌呤縮合，與Dess-Martin試劑反應，再與Nysted試劑進行亞甲基化，最後在三氯化硼作用下脫去保護基得產品。該方法的優點直接合成手性中間體，不要拆分，收率高，其缺點是幾乎每步產品都要過柱分離，很難工業化生產。
另外，CN101050216A也公開了一種抗B肝藥恩替卡韋的合成方法，該方法的第一步也是以甲基二苯基氯矽烷為保護劑，但需在-78℃下得到矽烷化保護物，第四步以環己基甲醇為酯化試劑合成了酯化物，其第六步是用環氧物與2-氨基-6-苄氧基嘌呤縮合得苄氧嘌呤縮合物，該方法創意新，但方法不夠簡便；
CN101182322A公布了一種抗B肝病毒藥恩替卡韋的製備方法，該方法是以WO9809964為基礎，製備了一種氧雜二環[3，1，0]己烷的衍生物，因採用了一種新的保護基而使產品製備更經濟，產品質量更好。
此外，CN1964972A，CN101235034A也公布了恩替卡韋的製備方法，大都是以上述兩個專利路線為基礎，並對原工藝作了一些改進。
發明內容
專利目的
《一種恩替卡韋一水合物的工業化生產工藝》為了克服2009年前恩替卡韋——水合物工業化生產工藝中存在的在生產工藝中產品都要過程分離，不適應於工業化生產，方法不夠簡單等存在的技術問題，該發明公開一種生產工藝簡單，不需在每個生產工藝產品都要過程分離的工業化生產工藝。
技術方案
1、《一種恩替卡韋一水合物的工業化生產工藝》特徵是，該發明所採用的合成路線是：
在上述合成工藝中Ph為苯基，Ph2CH3SiCl為自己合成，CA為R，R-（-）-氯黴素鹼，結構式為：
其中ent-1A的製備方法是：在特別催化劑作用下，在氮氣保護下用甲基二苯基氯矽烷與環戊二烯鈉在-40℃反應得到，反應溶劑為THF，MTBE或正己烷，所用的催化劑為：DMSO，DMF，DMAC；反應式如下：
其中Ph2CH3SiCl的製備方法是：氯苯與鎂屑先製成格氏試劑，此格氏試劑再與甲基苯基二氯矽烷在THF或MTBE中等摩爾反應，使用的催化劑為CuCl或CuCN，得到的混合液體經精餾得到產品，反應式如下：
其中ent-4的製備方法是：將ent-3用無水甲醇溶解，滴加濃硫酸，回流，加乙酸乙酯萃取，水洗，乾燥，蒸乾得到，反應式如下：
其中，ent-6的製備方法是：將ent-5，2-氨基-6-氯嘌呤，DMF一水氫氧化鋰投入反應瓶中，氮氣保護下回流24小時，降溫後加乙酸乙酯，水洗，乾燥，脫溶，正己烷重結晶得產品，反應式如下：
技術效果
1、由於使用自己製備的甲基二苯基氯矽烷作矽烷化保護劑，因其原料價廉易得，因而使目的物的合成成本大大降低，適應工業化生產；
2、發明了一套甲基二苯基氯矽烷的生產工藝簡單且生產成本較低的製備方法，這種方法不僅可以直接合成中間體，且收率高，而每步產品不需要過程分離，因此適應於工業化生產。
3、因使用特別催化劑，使ent-1A更易製備，使反應溫度由原工藝的-78℃提高到-40℃，使反應條件更適應工業大量製備，因而降低了生產成本；
4、ent-4使用無水甲醇作酯化劑，不僅產物易純化，而且成本也低廉；
5、用ent-5與2-氨基-6-氯嘌呤直接縮合，可得到氯代縮合物，簡化了工藝。
該產品質量狀況是：外觀：白色和類白色粉末；含量：99.51％（HPLC）；熔點：235℃-236℃；比旋度：+34°（c＝0.3water）。
技術領域
《一種恩替卡韋一水合物的工業化生產工藝》屬於有機合成藥物領域，特別涉及一種恩替卡韋一水合物的合成工藝。
權利要求
1、《一種恩替卡韋一水合物的工業化生產工藝》所採用的合成路線是：
在上述合成工藝中Ph為苯基，Ph2CH3SiCl為自己合成，CA為R，R-（-）-氯黴素鹼，結構式為：
2、根據權力要求1所述的一種恩替卡韋——水合成物的工業化生產工藝，其特徵是：其中ent-1A的製備方法是：在特別催化劑作用下，在氮氣保護下用甲基二苯基氯矽烷與環戊二烯鈉在-40℃反應得到，反應溶劑為THF，MTBE或正己烷，所用的催化劑為：DMSO，DMF，DMAC；反應式如下：
3、根據權力要求1所述的一種恩替卡韋——水合成物的工業化生產工藝，其特徵是：其中Ph2CH3SiCl的製備方法是：氯苯與鎂屑先製成格氏試劑，此格氏試劑再與甲基苯基二氯矽烷在THF或MTBE中等摩爾反應，使用的催化劑為CuCl或CuCN，得到的混合液體經精餾得到產品，反應式如下：
4、根據權力要求1所述的一種恩替卡韋——水合成物的工業化生產工藝，其特徵是：，其中ent-4的製備方法是：將ent-3用無水甲醇溶解，滴加濃硫酸，回流，加乙酸乙酯萃取，水洗，乾燥，蒸乾得到，反應式如下：
5、根據權力要求1所述的一種恩替卡韋——水合成物的工業化生產工藝，其特徵是：其中，ent-6的製備方法是：將ent-5，2-氨基-6-氯嘌呤，DMF一水氫氧化鋰投入反應瓶中，氮氣保護下回流24小時，降溫後加乙酸乙酯，水洗，乾燥，脫溶，正己烷重結晶得產品，反應式如下：
實施方式
- 實施例1 甲基二苯基氯矽烷的製備：
於500毫升四口瓶中加入預先用鈉乾燥的THF50毫升，鎂屑16.7克（0.687摩爾），氯苯5毫升，加碘一粒引發，溫升至70℃，繼續滴加65毫升氯苯的200毫升THF溶液，保持微沸，加畢，回流反應6小時，反應畢，密封保存備用。
於另一1000毫升四口瓶中加入THF400毫升，氰化亞銅3克，甲基苯基二氯矽烷133克（0.695摩爾），升溫至50℃，在此溫度下滴加上述格氏液，加畢，保溫反應3小時，加正己烷200毫升，攪拌30分鐘，過濾，減壓濃縮濾液，收集128-133℃/670帕餾分約112克，收率約70％。
- 實施例2 ent-1A的製備：
於500毫升四口瓶中加入預先用鈉乾燥的THF100毫升，20.5克（0.088摩爾）甲基二苯基氯矽烷，通氮氣，降溫至-40℃，將44毫升（0.088摩爾）環戊二烯鈉溶液（2MinTHF）用60毫升THF充分溶解，並加催化劑1毫升，攪拌均勻。
氮氣保護下滴加環戊二烯鈉溶液，約二小時加完，保溫2小時，停止製冷，讓反應液逐漸升溫至0℃，小心加水80毫升，攪拌30分鐘，分層，有機層用50毫升×2水洗滌2次，無水硫酸鈉乾燥2小時，過濾，50℃下減壓濃縮至幹得暗紅色油狀物ent-1A約22.5克。
- 實施例3 ent-1B的製備：
於500毫升乾燥的四口瓶中，加ent-1A22.5克（0.0857摩爾），正己烷200毫升，氮氣保護下降溫至-10℃，滴加二氯乙醯氯25.3克（0.171摩爾），加畢，攪拌30分鐘，滴加三乙胺17.3克（0.171摩爾），90分鐘加完，反應液緩慢升至室溫，室溫攪拌12小時，反應畢，加水50毫升，攪拌30分鐘，分層，有機層用飽和碳酸鈉溶液50毫升洗一次，50毫升×2水洗二次，無水硫酸鈉乾燥2小時，過濾，50℃下濃縮至乾，得深紅色油狀物ent-1B約32克。
- 實施例4 ent-2的製備：
在氮氣保護下於500毫升乾燥的四口瓶中，加ent-1B32克（0.0857摩爾），叔丁醇50克，去離子水150毫升，開攪拌，滴加三乙胺48克，攪拌30分鐘，升溫回流4小時，降溫至10℃，分批加入碳酸鉀48克，攪拌30分鐘，加硼氫化鈉2.6克，攪拌反應2小時，加鹽酸調反應液pH＝2-3，加乙酸乙酯160毫升，攪拌2小時，分層，有機層用無水硫酸鈉乾燥2小時，過濾，減壓濃縮至幹得褐色油狀物ent-2約25.6克。
- 實施例5 ent-3的製備：
在氮氣保護下於250毫升乾燥的三口瓶中，加ent-224克（0.071摩爾），絕對乙醇240毫升，R，R-（-）-氯黴素鹼12.7克（0.06摩爾），攪拌，升溫至60℃，保溫攪拌5小時，降溫至20-25℃，加晶種1克，攪拌結晶5小時，過濾，濾餅用少量絕對乙醇洗兩次，50℃下烘10小時，得白色結晶性粉末ent-3約16.2克。
- 實施例6 ent-4的製備：
在氮氣保護下於250毫升乾燥的三口瓶中，加ent-316克（0.029摩爾），加甲醇50克，降溫至-5℃，在此溫度下滴加濃硫酸6克，攪拌30分鐘，升溫至室溫，室溫下攪拌反應24小時，50℃下減壓蒸甲醇，加乙酸乙酯40毫升，去離子水60毫升，攪拌30分鐘，分層，有機層用飽和碳酸鈉溶液20毫升洗一次，去離子水20毫升洗一次，用無水硫酸鈉乾燥2小時，過濾，減壓濃縮至乾，得褐色油狀液體ent-4約9.9克。
- 實施例7 ent-5的製備：
在氮氣保護下，於250毫升乾燥的三口瓶中投入4A分子篩6克，二氯甲烷40毫升，降溫至-30℃，加D-（-）-酒石酸二異丙酯0.7克，攪拌30分鐘，加鈦酸異丙酯0.7克，攪拌30分鐘，慢慢滴加9克（0.0255摩爾）ent-4在25毫升二氯甲烷的溶液，加畢，保溫30分鐘，滴加11毫升叔丁基過氧化氫，加畢，保溫反應2小時，保溫畢，滴加10克亞硫酸氫鈉在24毫升去離子水中的溶液，加畢，攪拌30分鐘，過濾，分層，有機層用飽和碳酸鈉溶液洗兩次，再用去離子水洗兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮至乾，得黃色液體約9.1克（0.0245摩爾），將其投入250毫升四口瓶中，氮氣保護下加40毫升異丙醇，攪拌溶解，降溫至0℃，加硼氫化鈉2.5克，加畢，攪拌24小時，滴加氯化銨溶液50毫升，攪拌一小時，加乙酸乙酯40毫升，攪拌30分鐘，分層，有機層用飽和碳酸鈉溶液洗一次，水洗一次，無水硫酸鈉乾燥2小時，過濾，減壓濃縮至幹得亮黃色液體ent-5約8.1克。
- 實施例8 ent-6的製備：
將17.7克（0.052摩爾）ent-5.11.4克（0.0668摩爾）2-氨基-6-氯嘌呤，投入250毫升反應瓶中，加DMF80毫升，一水氫氧化鋰2克，攪拌升溫至80℃，80-85℃下保溫反應24小時，降溫至室溫，加90毫升乙酸乙酯，30毫升水，攪拌30分鐘，分層，有機層用檸檬酸溶液洗一次，用水洗2次，無水硫酸鈉乾燥2小時，過濾，減壓濃縮濾液至乾，得黃色液體ent-6約15克。
- 實施例9 ent-7的製備：
在氮氣保護下，於250毫升乾燥的三口瓶中投入ent-611.4克（0.0223摩爾），二氯甲烷60毫升，對甲苯磺酸吡啶嗡鹽0.24克，充分攪拌下降溫至0-5℃，緩慢滴加乙酸二乙氧基甲酯18毫升，加畢，升溫至25℃，攪拌反應90分鐘，加飽和碳酸鈉溶液80毫升，攪拌一小時，將料液轉入500毫升三口瓶中，加乙酸乙酯150毫升，攪拌30分鐘，分層，有機層用水洗滌2次，無水硫酸鈉乾燥1小時，過濾，減壓濃縮至乾，得黃色油狀物約12克。
將黃色液體投入250毫升三口瓶中，加醋酐40毫升，升溫至120℃，在此溫度下保溫反應24小時，降溫至60℃，加甲醇100毫升，65℃下回流一小時，加23毫升濃鹽酸，繼續反應5小時，降溫至25℃，分層，有機層減壓濃縮至乾，得褐色油狀液體約9.2克。
將褐色液體投入250毫升三口瓶中，升溫至60℃，用NaOH調pH＝12-13，升溫至70℃，保溫反應5小時，降溫至室溫，用鹽酸調pH＝6-7，攪拌結晶5小時，過濾，用冷水洗滌，烘乾，得白色結晶性粉末固體ent-7約5.8克。
- 實施例10 恩替卡韋一水合物的製備：
將5.8克ent-7投入250毫升四口瓶中，加冰乙酸10毫升，氮氣保護下加乙酸三氟化硼7毫升，攪拌，升溫至95-98℃，保溫反應5小時，冷卻至室溫，加甲醇40毫升，用10NKOH溶液調反應液pH＝9.5-10，緩慢滴加30％過氧化氫5.8克，加畢，升溫至70℃，保溫反應12小時，降溫至5℃，加亞硫酸氫鈉10毫升，攪拌一小時，50℃減壓濃縮至乾，所得物降溫至0-5℃，緩慢加濃鹽酸8毫升，升溫至室溫，加80毫升乙酸乙酯，水層用10NKOH溶液調反應液pH＝10-11，充分攪拌2小時，再用濃鹽酸調pH＝6.5-7.0，0-5℃下攪拌12小時，過濾，濾餅用冷純化水洗滌，得白色濕品。
將濕品投入250毫升三口瓶中，加80毫升純化水，升溫至90-95℃，加活性炭1克，攪拌30分鐘，趁熱過濾，濾液攪拌冷卻至室溫，攪拌5小時，過濾，55℃真空乾燥20小時得成品約1.8克。
榮譽表彰
2016年12月7日，《一種恩替卡韋一水合物的工業化生產工藝》獲得第十八屆中國專利優秀獎。
