一種地西他濱凍乾製劑及其製備方法:專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,技術領域

《一種地西他濱凍乾製劑及其製備方法》是齊魯製藥（海南）有限公司於2011年8月12日申請的專利，該專利的公布號為CN102319222A，申請號為201110232179X，授權公布日為2012年1月18日，發明人是王晶翼、劉寶明、楊清敏、鄭威威、張明會、亓偉偉。

《一種地西他濱凍乾製劑及其製備方法》提供一種地西他濱凍乾製劑及其製備方法，凍乾前溶液包含地西他濱、有機溶劑、pH調節劑、注射用水；將地西他濱均勻分散於有機溶劑中；再轉移至0-10℃溶解有pH調節劑的注射用水溶液中，使地西他濱溶解完全，使所述有機溶劑占混合終體積的0.3-4.0％；然後過濾除菌，分裝於玻璃瓶冷凍乾燥去除有機溶劑及注射用水，得到可臨床使用的地西他濱凍乾製劑。該發明凍乾製劑中有機溶劑殘留不超過0.8％，工藝製備過程簡便，生產環節易於控制，減少了有機溶劑對生產設備和環境的污染，保證了產品質量。

2018年12月20日，《一種地西他濱凍乾製劑及其製備方法》獲得第二十屆中國專利優秀獎。

基本介紹

中文名：一種地西他濱凍乾製劑及其製備方法
公告號：CN102319222A
授權日：2012年1月18日
申請號：201110232179X
申請日：2011年8月12日
申請人：齊魯製藥（海南）有限公司
地址：海南省海口市南海大道273號-A
發明人：王晶翼、劉寶明、楊清敏、鄭威威、張明會、亓偉偉
Int.Cl.：A61K9/19(2006.01)I; A61K31/706(2006.01)I; A61K47/10(2006.01)I; A61K47/20(2006.01)I
代理機構：濟南金迪智慧財產權代理有限公司
代理人：苗奎
類別：發明專利

專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,技術領域,權利要求,實施方式,榮譽表彰,

專利背景

地西他濱（Decitabine）是荷蘭PharmachemieB.V.公司生產的抗腫瘤藥物，化學名為4-氨基-1-（2-脫氧-β-D-赤型-呋喃核糖）-1，3，5-三嗪-2（1H）-酮。2006年美國FDA批准其用於治療原發性和繼發性骨髓增生異常綜合症，商品名達珂（Dacogen），2008年9月獲準在中國進口上市。達珂為凍乾粉針劑，規格50毫克，處方組成為地西他濱、磷酸二氫鉀、氫氧化鈉。

地西他濱略溶於水，常溫時在水中溶解度約8-12毫克/毫升，在乙醇/水（50/50）、甲醇/水（50/50）及甲醇中微溶，在二甲亞碸（DMSO）中溶解。地西他濱主要雜質為α構型地西他濱，在合成過程中產生，並且由於地西他濱在水溶液中極不穩定，水溶液環境中的水分對其5-雜氮胞嘧啶環進行親核攻擊，使得5-雜氮胞嘧啶環發生斷裂，降解為α構型的無活性同分異構體。地西他濱水溶液2-8℃放置2小時，水解產物增加約2％，室溫條件下放置2小時，水解產物增加近10％，化學穩定性較差。因此，在含地西他濱的製劑製備過程中，提高地西他濱在低溫水中溶解速度和保護地西他濱的穩定性尤為重要。地西他濱製成製劑的關鍵點是解決地西他濱在水中的溶解速度並縮短與水的接觸時間，提高地西他濱穩定性。

US2006128653公開了將地西他濱和環糊精結合成包合物，環糊精把藥物包在裡面從而避免地西他濱與水接觸發生降解。大量的研究證明環糊精有一定的腎毒性，製劑中應儘量避免使用。

CN101361718A公開了將地西他濱均勻分散於有機溶劑中後，再與含水溶液混溶，過濾，凍乾除去有機溶劑製備凍乾製劑的方法。其製備工藝有機溶劑占混合總體積的5-80％，大量使用有機溶劑，然後再凍乾成氣體排出，對環境和凍乾設備造成很大污染；並且凍乾過程藥物隨有機溶劑飛散，所得產品的外觀呈冰晶形狀或難以完全凍乾，不符合凍乾粉針劑的要求。CN101584670A和CN102106831A也採用了有機溶劑用量在5％以上來製備地西他濱凍乾粉針劑的方法，同樣存在以上不足。

CN101637458A公開了加入凍乾支撐劑並控制溶液pH值和溫度然後凍乾的方法來製備地西他濱凍乾粉針劑，此方法未採用有機溶劑增溶，由於地西他濱在水中的溶解度很小，經試驗證實此方法並不能使地西他濱在凍乾前完全溶解得到25毫克/毫升的溶液，且此方法較進口產品達珂多添加了凍乾支撐劑乳糖、甘露醇等，增加了臨床使用的安全風險。

發明內容

專利目的

《一種地西他濱凍乾製劑及其製備方法》提供一種性質穩定、工藝簡單、適合規模化生產的地西他濱凍乾劑及其製備方法。

技術方案

《一種地西他濱凍乾製劑及其製備方法》的技術方案如下：

一種地西他濱凍乾製劑，活性成分為治療有效量的地西他濱；凍乾前溶液還含有有機溶劑、pH調節劑、注射用水；其特徵在於，所述的有機溶劑的用量為凍乾前溶液總體積的0.3～4.0％，凍乾前溶液pH值為6.5-7.5。

優選的，《一種地西他濱凍乾製劑及其製備方法》的地西他濱凍乾製劑，所述的有機溶劑選自叔丁醇、乙醇、甲醇、二甲亞碸中的一種或多種；優選為乙醇。

優選的，《一種地西他濱凍乾製劑及其製備方法》的地西他濱凍乾製劑，所述的有機溶劑的用量為凍乾前溶液總體積的0.3～2.0％；進一步優選為0.5～1.0％。

優選的，《一種地西他濱凍乾製劑及其製備方法》的地西他濱凍乾製劑，所述的pH調節劑選自磷酸二氫鉀、氫氧化鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉、磷酸、醋酸、鹽酸、乙酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中的一種或多種。

優選的，《一種地西他濱凍乾製劑及其製備方法》的地西他濱凍乾製劑，凍乾前溶液的pH值為6.7-7.3，進一步優選pH值為7.0。

根據《一種地西他濱凍乾製劑及其製備方法》，上述地西他濱凍乾製劑的製備方法，包括如下步驟：

將地西他濱均勻分散於或溶於有機溶劑中；將所得分散液或溶液轉移至0-10℃的溶解有pH調節劑的注射用水溶液中，使地西他濱溶解完全；使所述有機溶劑占混合溶液總體積的0.3～4.0％，地西他濱濃度為5-10毫克/毫升；過濾除菌，分裝於玻璃瓶冷凍乾燥去除有機溶劑及注射用水，真空壓塞或充氮氣保護壓塞軋鋁蓋密封。

以上方法製得可臨床使用的、穩定的地西他濱凍乾製劑。

根據上述地西他濱凍乾製劑的製備方法，優選的，所述的有機溶劑選自叔丁醇、乙醇、甲醇、二甲亞碸中的一種或多種；優選為乙醇。

根據上述地西他濱凍乾製劑的製備方法，優選的，所述的有機溶劑占混合溶液總體積的0.3～2.0％，進一步優選所述的有機溶劑占混合溶液總體積的0.5～1.0％。

根據上述地西他濱凍乾製劑的製備方法，所述pH調節劑的用量是：使凍乾前溶液pH值為6.5-7.5；優選的凍乾前溶液pH值為6.7-7.3，進一步優選凍乾前溶液pH值為7.0。

根據《一種地西他濱凍乾製劑及其製備方法》所述方法製備得到的地西他濱凍乾製劑，有機溶劑的殘留量不超過凍乾後所得產品質量的0.8％。

根據上述地西他濱凍乾製劑的製備方法，所述過濾除菌是用0.45微米和0.22微米濾膜分別除菌過濾，或者直接用0.22微米濾膜除菌過濾。

《一種地西他濱凍乾製劑及其製備方法》所述的地西他濱凍乾製劑，使用時加入溶媒後配成合適濃度的注射液使用，在化療治療方案中使用安全、方便、便捷。

《一種地西他濱凍乾製劑及其製備方法》人令人驚喜的發現：如果將地西他濱先分散在溶液總體積0.3～4.0％的有機溶劑中，再加入經過預冷的含有pH調節劑的水溶液中，可加快地西他濱的溶解速度，避免了攪拌溶解或高剪下溶解等相對溶解緩慢的溶解工藝，避免使用凍乾支撐劑，並大大減少了有機溶劑的使用量，最後冷凍乾燥製備成穩定的地西他濱凍乾劑。

《一種地西他濱凍乾製劑及其製備方法》提供的地西他濱凍乾製劑的製備方法工藝簡單、有機溶劑的用量少，凍乾過程中不會污染凍乾設備和環境；且不含有凍乾支撐劑，避免了注射用製劑的安全隱患，保證了產品質量。《一種地西他濱凍乾製劑及其製備方法》的地西他濱凍乾製劑物理穩定性和化學穩定性都非常好，產品外觀為白色疏鬆塊狀物或粉末，符合凍乾劑外觀的要求，綜合性能優異。更為詳細的優良效果將在實施例中加以說明。

技術領域

《一種地西他濱凍乾製劑及其製備方法》屬於醫藥技術領域，具體涉及一種地西他濱凍乾製劑及其製備方法。

權利要求

1.一種地西他濱凍乾製劑，活性成分為治療有效量的地西他濱；凍乾前溶液還含有有機溶劑、pH調節劑、注射用水；其特徵在於，所述的有機溶劑的用量為凍乾前溶液總體積的0.3~2.0%，凍乾前溶液pH值為6.5-7.5；其中，所述的有機溶劑為乙醇。

2.根據權利要求1所述的地西他濱凍乾製劑，其特徵在於所述的有機溶劑的用量為凍乾前溶液總體積的0.5~1.0%。

3.根據權利要求1所述的地西他濱凍乾製劑，其特徵在於所述的pH調節劑選自磷酸二氫鉀、氫氧化鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉、磷酸、醋酸、鹽酸、乙酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中的一種或多種。

4.根據權利要求1所述的地西他濱凍乾製劑，其特徵在於凍乾前溶液的pH值為6.7-7.3。

5.根據權利要求1所述的地西他濱凍乾製劑，其特徵在於凍乾前溶液的pH值為7.0。

6.權利要求1～5任一項所述的地西他濱凍乾製劑的製備方法，包括如下步驟：將地西他濱均勻分散於或溶於有機溶劑中；將所得分散液或溶液轉移至0-10℃的溶解有pH調節劑的注射用水溶液中，使地西他濱溶解完全；使所述有機溶劑占混合溶液總體積的0.3~2.0%，地西他濱濃度為5-10毫克/毫升；過濾除菌，分裝於玻璃瓶冷凍乾燥去除有機溶劑及注射用水，真空壓塞或充氮氣保護壓塞軋鋁蓋密封；所得地西他濱凍乾製劑中有機溶劑的殘留量不超過凍乾後所得產品質量的0.8%。

7.權利要求6所述的地西他濱凍乾製劑的製備方法，其特徵在於所述過濾除菌是用0.45微米和0.22微米濾膜分別除菌過濾，或者直接用0.22微米濾膜除菌過濾。

實施方式

實施例1

取9.925毫升注射用水，加入68毫克磷酸二氫鉀和11.6毫克氫氧化鈉，攪拌溶解完全，冷卻至0-10℃；作為預冷水溶液備用。

取50毫克地西他濱於燒杯中，加入0.075毫升無水乙醇，攪拌分散均勻，轉移至含磷酸二氫鉀和氫氧化鈉的預冷水溶液中，攪拌溶解完全，調溶液pH為7.0。然後用0.45微米和0.22微米濾膜除菌過濾、分裝於玻璃瓶中，冷凍乾燥去除乙醇和水，充氮氣保護加塞軋蓋保存。所得地西他濱凍乾製劑的乙醇殘留為0.03％，有關物質0.35％。

實施例2

取9.95毫升注射用水，加入68毫克磷酸二氫鉀和11.6毫克氫氧化鈉，攪拌溶解完全，冷卻至0-10℃作為預冷水溶液備用。

取50毫克地西他濱於燒杯中，加入0.05毫升無水乙醇，攪拌分散均勻，轉移至含磷酸二氫鉀和氫氧化鈉的預冷水溶液中，攪拌溶解完全，調節溶液pH為6.9。然後用0.22微米濾膜除菌過濾、分裝於玻璃瓶中，冷凍乾燥去除乙醇和水，充氮氣保護加塞軋蓋保存。所得地西他濱製品的乙醇殘留為0.03％，有關物質0.35％。

實施例3

取9.8毫升注射用水，加入68毫克磷酸二氫鉀和11.6毫克氫氧化鈉，攪拌溶解完全，冷卻至0-10℃作為預冷水溶液備用。

取50毫克地西他濱於燒杯中，加入0.2毫升無水乙醇，攪拌分散均勻，轉移至含磷酸二氫鉀和氫氧化鈉的預冷水溶液（0-10℃）中，攪拌溶解完全，調節溶液pH為7.2。然後用0.45微米和/或0.22微米濾膜除菌過濾、分裝於玻璃瓶中，冷凍乾燥去除乙醇和水，真空保護加塞軋蓋保存。所得地西他濱製品的乙醇殘留為0.02％，有關物質0.21％。

實施例4

取9.85毫升注射用水，加入68毫克磷酸二氫鉀和11.6毫克氫氧化鈉，攪拌溶解完全，冷卻至0-10℃作為預冷水溶液備用。取50毫克地西他濱於燒杯中，加入0.15毫升無水乙醇，攪拌分散均勻，轉移至含磷酸二氫鉀和氫氧化鈉的預冷水溶液（0-10℃）中，攪拌溶解完全，調節溶液pH為6.7。然後用0.45微米和/或0.22微米濾膜除菌過濾、分裝於玻璃瓶中，冷凍乾燥去除乙醇和水，真空或充氮氣保護加塞軋蓋保存。所得地西他濱製品的乙醇殘留為0.05％，有關物質0.32％。

實施例5

取9.75毫升注射用水，加入68毫克磷酸二氫鉀和11.6毫克氫氧化鈉，攪拌溶解完全，冷卻至0-10℃作為預冷水溶液備用。

取50毫克地西他濱於燒杯中，加入0.25毫升無水乙醇，攪拌分散均勻，轉移至含磷酸二氫鉀和氫氧化鈉的預冷水溶液（0-10℃）中，攪拌溶解完全，調節溶液pH為7.0。然後用0.22微米濾膜除菌過濾、分裝於玻璃瓶中，冷凍乾燥去除乙醇和水，充氮氣保護加塞軋蓋保存。所得地西他濱製品的乙醇殘留為0.03％，有關物質0.35％。

實施例6

取9.7毫升注射用水，加入68毫克磷酸二氫鉀和11.6毫克氫氧化鈉，攪拌溶解完全，冷卻至0-10℃作為預冷水溶液備用。

取50毫克地西他濱於燒杯中，加入0.3毫升無水乙醇，攪拌分散均勻，轉移至含磷酸二氫鉀和氫氧化鈉的預冷水溶液（0-10℃）中，攪拌溶解完全，調節溶液pH為6.9。然後用0.45微米和0.22微米濾膜除菌過濾、分裝於玻璃瓶中，冷凍乾燥去除乙醇和水，充氮氣保護加塞軋蓋保存。所得地西他濱製品的乙醇殘留為0.03％，有關物質0.35％。

實施例7

取9.65毫升注射用水，加入68毫克磷酸二氫鉀和11.6毫克氫氧化鈉，攪拌溶解完全，冷卻至0-10℃作為預冷水溶液備用。

取50毫克地西他濱於燒杯中，加入0.35毫升無水乙醇，攪拌分散均勻，轉移至含磷酸二氫鉀和氫氧化鈉的預冷水溶液（0-10℃）中，攪拌溶解完全，調節溶液pH為7.2。然後用0.45微米和0.22微米濾膜除菌過濾、分裝於玻璃瓶中，冷凍乾燥去除乙醇和水，真空保護加塞軋蓋保存。所得地西他濱製品的乙醇殘留為0.02％，有關物質0.21％。

實施例8

取9.6毫升注射用水，加入68毫克磷酸二氫鉀和11.6毫克氫氧化鈉，攪拌溶解完全，冷卻至0-10℃作為預冷水溶液備用。

取50毫克地西他濱於燒杯中，加入0.4毫升無水乙醇，攪拌分散均勻，轉移至含磷酸二氫鉀和氫氧化鈉的預冷水溶液（0-10℃）中，攪拌溶解完全，調節溶液pH為6.7。然後用0.45微米和/或0.22微米濾膜除菌過濾、分裝於玻璃瓶中，冷凍乾燥去除乙醇和水，真空或充氮氣保護加塞軋蓋保存。所得地西他濱製品的乙醇殘留為0.05％，有關物質0.32％。

實施例9

取4.95毫升注射用水，加入68毫克磷酸二氫鉀和11.6毫克氫氧化鈉，攪拌溶解完全，冷卻至0-10℃作為預冷水溶液備用。

取50毫克地西他濱於燒杯中，加入0.05毫升無水乙醇，攪拌分散均勻，轉移至含磷酸二氫鉀和氫氧化鈉的預冷水溶液（0-10℃）中，攪拌溶解完全，調節溶液pH為7.3。然後用0.45微米和/或0.22微米濾膜除菌過濾、分裝於玻璃瓶中，冷凍乾燥去除乙醇和水，真空加塞軋蓋保存。所得地西他濱製品的乙醇殘留為0.03％，有關物質0.38％。

實施例10

取4.97毫升注射用水，加入68毫克磷酸二氫鉀和11.6毫克氫氧化鈉，攪拌溶解完全，冷卻至0-10℃作為預冷水溶液備用。

取50毫克地西他濱於燒杯中，加入0.03毫升無水乙醇，攪拌分散均勻，轉移至含磷酸二氫鉀和氫氧化鈉的預冷水溶液（0-10℃）中，攪拌溶解完全，調節溶液pH為6.8。然後用0.45微米和/或0.22微米濾膜除菌過濾、分裝於玻璃瓶中，冷凍乾燥去除乙醇和水，真空或充氮氣保護加塞軋蓋保存。所得地西他濱製品的乙醇殘留為0.01％，有關物質0.42％。

實施例11

取4.9625毫升注射用水，加入68毫克磷酸二氫鉀和11.6毫克氫氧化鈉，攪拌溶解完全，冷卻至0-10℃作為預冷水溶液備用。

取50毫克地西他濱於燒杯中，加入0.0375毫升叔丁醇，攪拌分散均勻，轉移至含磷酸二氫鉀和氫氧化鈉的預冷水溶液（0-10℃）中，攪拌溶解完全，調節溶液pH為7.0。然後用0.45微米和/或0.22微米濾膜除菌過濾、分裝於玻璃瓶中，冷凍乾燥去除叔丁醇和水，真空或充氮氣保護加塞軋蓋保存。所得地西他濱製品的叔丁醇殘留為0.04％，有關物質0.34％。

實施例12

取9.95毫升注射用水，加入68毫克磷酸二氫鉀和11.6毫克氫氧化鈉，攪拌溶解完全，冷卻至0-10℃作為預冷水溶液備用。

取50毫克地西他濱於燒杯中，加入0.05毫升叔丁醇，攪拌分散均勻，轉移至含磷酸二氫鉀和氫氧化鈉的預冷水溶液（0-10℃）中，攪拌溶解完全，調節溶液pH為7.1。然後用0.45微米和/或0.22微米濾膜除菌過濾、分裝於玻璃瓶中，冷凍乾燥去除叔丁醇和水，真空或充氮氣保護加塞軋蓋保存。所得地西他濱製品的叔丁醇殘留為0.02％，有關物質0.40％。

實施例13

取4.90毫升注射用水，加入68毫克磷酸二氫鉀和11.6毫克氫氧化鈉，攪拌溶解完全，冷卻至0-10℃作為預冷水溶液備用。

取50毫克地西他濱於燒杯中，加入0.10毫升叔丁醇，攪拌分散均勻，轉移至含磷酸二氫鉀和氫氧化鈉的預冷水溶液（0-10℃）中，攪拌溶解完全，調節溶液pH為7.0。然後用0.22微米濾膜除菌過濾、分裝於玻璃瓶中，冷凍乾燥去除叔丁醇和水，真空或充氮氣保護加塞軋蓋保存。所得地西他濱製品的有機殘留為0.03％，有關物質0.43％。

實施例14

取9.9毫升注射用水，加入68毫克磷酸二氫鉀和11.6毫克氫氧化鈉，攪拌溶解完全，冷卻至0-10℃作為預冷水溶液備用。

取50毫克地西他濱於燒杯中，加入0.1毫升甲醇，攪拌分散均勻，轉移至含磷酸二氫鉀和氫氧化鈉的預冷水溶液（0-10℃）中，攪拌溶解完全，調節溶液pH為6.9。然後用0.45微米和/或0.22微米濾膜除菌過濾、分裝於玻璃瓶中，冷凍乾燥去除甲醇和水，真空或充氮氣保護加塞軋蓋保存。所得地西他濱製品的甲醇殘留為0.04％，有關物質0.49％。

實施例15

取4.975毫升注射用水，加入68毫克磷酸二氫鉀和11.6毫克氫氧化鈉，攪拌溶解完全，冷卻至0-10℃作為預冷水溶液備用。

取50毫克地西他濱於燒杯中，加入0.025毫升二氯甲烷，攪拌分散均勻，轉移至含磷酸二氫鉀和氫氧化鈉的預冷水溶液（0-10℃）中，攪拌溶解完全，調節溶液pH為6.8。然後用0.45微米和/或0.42微米濾膜除菌過濾、分裝於玻璃瓶中，冷凍乾燥去除二氯甲烷和水，真空或充氮氣保護加塞軋蓋保存。所得地西他濱製品的有機殘留為0.02％，有關物質0.30％。

實施例16

取9.925毫升注射用水，加入68毫克磷酸二氫鈉和11.6毫克氫氧化鈉，攪拌溶解完全，冷卻至0-10℃作為預冷水溶液備用。

取50毫克地西他濱於燒杯中，加入0.075毫升無水乙醇，攪拌分散均勻，轉移至含磷酸二氫鈉和氫氧化鈉的預冷水溶液（0-10℃）中，攪拌溶解完全，調節溶液pH為7.0。然後用0.45微米和/或0.22微米濾膜除菌過濾、分裝於玻璃瓶中，冷凍乾燥去除乙醇和水，充氮氣保護加塞軋蓋保存。所得地西他濱製品的乙醇殘留為0.03％，有關物質0.42％。

實施例17

取9.8毫升注射用水，加入110毫克醋酸鈉。用醋酸調節至pH6.5-7.5，攪拌溶解完全，冷卻至0-10℃作為預冷水溶液備用。

取50毫克地西他濱於燒杯中，加入0.2毫升無水乙醇，攪拌分散均勻，轉移至含醋酸鈉緩衝液的預冷水溶液於中，攪拌溶解完全，調節溶液pH為7.4。然後用0.45微米/和或0.22微米濾膜除菌過濾、分裝於玻璃瓶中，冷凍乾燥去除乙醇和水，充氮氣保護加塞軋蓋保存。所得地西他濱製品的乙醇殘留為0.05％，有關物質0.40％。

實施例18

取9.7毫升注射用水，加入68毫克磷酸二氫鉀和11.6毫克氫氧化鈉，攪拌溶解完全，冷卻至0-5℃作為預冷水溶液備用。

取50毫克地西他濱於燒杯中，加入0.3毫升無水乙醇，攪拌分散均勻，轉移至含磷酸二氫鉀和氫氧化鈉的預冷水溶液（0-5℃）中，攪拌溶解完全，調節溶液pH為6.6。然後用0.45微米和/或0.22微米濾膜除菌過濾、分裝於玻璃瓶中，冷凍乾燥去除乙醇和水，充氮氣保護加塞軋蓋保存。所得地西他濱製品的乙醇殘留為0.07％，有關物質0.38％。

實施例19

取9.97毫升注射用水，加入68毫克碳酸氫鈉和適量氫氧化鈉溶液，攪拌溶解完全，使溶液pH在6.5-7.5冷卻至0-5℃作為預冷水溶液備用。

取50毫克地西他濱於燒杯中，加入0.03毫升無水乙醇，攪拌分散均勻，轉移至含磷酸二氫鉀和氫氧化鈉的預冷水溶液（0-5℃）中，攪拌溶解完全，調節溶液pH為6.5。然後用0.45微米和/或0.22微米濾膜除菌過濾、分裝於玻璃瓶中，冷凍乾燥去除乙醇和水，充氮氣保護加塞軋蓋保存。所得地西他濱製品的乙醇殘留為0.02％，有關物質0.39％。

實施例20

取4.8毫升注射用水，加入68毫克磷酸二氫鉀和11.6毫克氫氧化鈉，攪拌溶解完全，冷卻至0-10℃作為預冷水溶液備用。

取50毫克地西他濱於燒杯中，加入0.2毫升無水乙醇，攪拌分散均勻，轉移至含磷酸二氫鉀和氫氧化鈉的預冷水溶液（0-10℃）中，攪拌溶解完全，調節溶液pH為7.0。然後用0.45微米和/或0.22微米濾膜除菌過濾、分裝於玻璃瓶中，冷凍乾燥去除乙醇和水，真空或充氮氣保護加塞軋蓋保存。所得地西他濱製品的乙醇殘留為0.05％，有關物質0.32％。

表1不同方法製備地西他濱凍乾製劑過程對比試驗