《一種取代的甲撐苯並環癸烯酮肟的製備方法》是揚子江藥業集團有限公司於2009年10月26日申請的專利，該專利的申請號為2009101806103，公布號為CN101671269，公布日為2010年3月17日，發明人是趙文鏡、戚蘇民、孫田江、儲結根、尹必喜、張玉斌、劉江華、高力虎、陸宏國、袁會峰。
《一種取代的甲撐苯並環癸烯酮肟的製備方法》公開了一種以7-甲氧基-1-甲基-2-四氫萘酮為起始原料合成5,6,7,8,9,10,11,12-八氫-3-甲氧基-5-甲基-5,11-甲撐苯並環癸烯-13-酮肟的製備方法。該發明採用在甲苯等溶液及相轉移催化劑作用下在鹼性環境中以1,5-二溴戊烷為烷基化劑，進行烷基化反應；在氫化鈉的作用下成環，再與鹽酸羥胺反應。
2017年5月，《一種取代的甲撐苯並環癸烯酮肟的製備方法》獲得第十屆江蘇省專利項目獎優秀獎。
基本介紹
- 中文名：一種取代的甲撐苯並環癸烯酮肟的製備方法
- 公布號：CN101671269
- 公布日：2010年3月17日
- 申請號：2009101806103
- 申請日：2009年10月26日
- 申請人：揚子江藥業集團有限公司
- 地址：江蘇省泰州高港區揚子江南路1號揚子江藥業集團有限公司
- 發明人：趙文鏡、戚蘇民、孫田江、儲結根、尹必喜、張玉斌、劉江華、高力虎、陸宏國、袁會峰
- 分類號：C07C251/44（2006.01）I、C07C249/08（2006.01）I
- 代理機構：北京安信方達智慧財產權代理有限公司
- 類別：發明專利
- 代理人：牛利民
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,有益效果,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
5,6,7,8,9,10,11,12-八氫-3-甲氧基-5-甲基-5,11-甲撐苯並環癸烯-13-酮肟，它是合成地佐辛的重要中間體。Meier在1974年公開的美國專利US3836670中公開了以7-甲氧基-1-甲基-2-四氫萘酮為起始原料合成5,6,7,8,9,10,11,12-八氫-3-甲氧基-5-甲基-5,11-甲撐苯並環癸烯-13-酮肟，採用1,5-二氯戊烷為烷基化劑，在氫化鈉的作用下成環，與鹽酸羥胺反應生成5,6,7,8,9,10,11,12-八氫-3-甲氧基-5-甲基-5,11-甲撐苯並環癸烯-13-酮肟。但是，需要在低溫、高真空條件下蒸餾，反應過程使用易燃、易爆的乙醚作為提取劑，反應過程繁瑣，操作困難，不安全，對環境的污染較大。
發明內容
專利目的
《一種取代的甲撐苯並環癸烯酮肟的製備方法》採取一種以7-甲氧基-1-甲基-2-四氫萘酮為起始原料合成5,6,7,8,9,10,11,12-八氫-3-甲氧基-5-甲基-5,11-甲撐苯並環癸烯-13-酮肟的製備方法，提高了收率，降低了成本，革除了原工藝中的高真空蒸餾。該發明的製備方法具有中間體可控，產品質量穩定，適合工業化生產的特點。
該發明的目的是提供一種5,6,7,8,9,10,11,12-八氫-3-甲氧基-5-甲基-5,11-甲撐苯並環癸烯-13-酮肟的製備方法。
技術方案
《一種取代的甲撐苯並環癸烯酮肟的製備方法》提供了一種5,6,7,8,9,10,11,12-八氫-3-甲氧基-5-甲基-5,11-甲撐苯並環癸烯-13-酮肟的製備方法，包括如下步驟：
（1）以7-甲氧基-1-甲基-2-四氫萘酮為起始原料，在其甲苯或二甲苯溶液中，並且在存在相轉移催化劑以及在鹼性環境中與1,5-二溴戊烷進行烷基化反應，從而得到1-（5-溴戊基）-7-甲氧基-1-甲基-四氫萘酮；
（2）在氫化鈉的作用下1-（5-溴戊基）-7-甲氧基-1-甲基-四氫萘酮成環，得到5,6,7,8,9,10,11,12-八氫-3-甲氧基-5-甲基-5,11-甲撐苯並環癸烯-13-酮；
（3）5,6,7,8,9,10,11,12-八氫-3-甲氧基-5-甲基-5,11-甲撐苯並環癸烯-13-酮與鹽酸羥胺反應生成5,6,7,8,9,10,11,12-八氫-3-甲氧基-5-甲基-5,11-甲撐苯並環癸烯-13-酮肟。
在該發明的製備方法中，步驟（1）中所述在鹼性環境下是指在鹼金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸鹽、或鹼金屬碳酸氫鹽存在下，優選地，在氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸鉀、或碳酸鈉存在的條件下，更優選地，在氫氧化鈉存在的條件下。
在該發明的製備方法中，步驟（1）中所述在鹼性環境下是指添加鹼金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸鹽、或鹼金屬碳酸氫鹽水溶液的環境下，優選地，添加氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸鉀、或碳酸鈉水溶液，更優選地，添加30-50重量％的氫氧化鈉水溶液。
在該發明的製備方法中，所述的相轉移催化劑為季銨鹽，優選地，選自苄基三乙基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基硫酸氫銨、或三辛基甲基氯化銨，最優選地，四丁基溴化銨。
優選地，在該發明的製備方法中，步驟（1）為在7-甲氧基-1-甲基-2-四氫萘酮的甲苯鹼性溶液中，在四丁基溴化銨存在下，滴加1,5-二溴戊烷30-50分鐘。這裡，所述鹼性溶液是以30-50重量％氫氧化鈉。
更優選地，在該發明的製備方法中，步驟（1）在滴加1,5-二溴戊烷完畢後，20-35℃繼續攪拌反應6小時。
優選地，在該發明的製備方法中，步驟（2）是在二甲基甲醯胺溶液中進行成環反應的。
優選地，在該發明的製備方法中，步驟（3）是在吡啶存在的條件下進行成肟反應的。
特別優選地，該發明提供了一種5,6,7,8,9,10,11,12-八氫-3-甲氧基-5-甲基-5,11-甲撐苯並環癸烯-13-酮肟的製備方法，包括如下步驟：
（1）將7-甲氧基-1-甲基-2-四氫萘酮加入甲苯中並攪拌溶解；然後，加入40％氫氧化鈉溶液、四丁基溴化銨；用冰鹽水浴降溫至-2～4℃，滴加1,5二溴戊烷，40分鐘內滴完；保持內溫20～35℃，反應6小時；
（2）1-（5-溴戊基）-7-甲氧基-1-甲基-四氫萘酮在二甲基甲醯胺溶液中，在氫化鈉的作用下成環，得到5,6,7,8,9,10,11,12-八氫-3-甲氧基-5-甲基-5,11-甲撐苯並環癸烯-13-酮；
（3）5,6,7,8,9,10,11,12-八氫-3-甲氧基-5-甲基-5,11-甲撐苯並環癸烯-13-酮在吡啶溶液中，與鹽酸羥胺反應生成5,6,7,8,9,10,11,12-八氫-3-甲氧基-5-甲基-5,11-甲撐苯並環癸烯-13-酮肟。
有益效果
《一種取代的甲撐苯並環癸烯酮肟的製備方法》簡化了操作，避免了高真空蒸餾，反應過程使用易燃、易爆的乙醚作為提取劑，反應條件溫和，過程易於控制，具有操作簡單。安全性高、產品質量好，成本低等優勢。
權利要求
1.一種5,6,7,8,9,10,11,12-八氫-3-甲氧基-5-甲基-5,11-甲撐苯並環癸烯-13-酮肟的製備方法，包括如下步驟：
（1）以7-甲氧基-1-甲基-2-四氫萘酮為起始原料，在其甲苯或二甲苯溶液中，並且在存在相轉移催化劑以及在鹼性環境中與1,5-二溴戊烷進行烷基化反應，從而得到1-（5-溴戊基）-7-甲氧基-1-甲基-四氫萘酮；
（2）在氫化鈉的作用下1-（5-溴戊基）-7-甲氧基-1-甲基-四氫萘酮成環，得到5,6,7,8,9,10,11,12-八氫-3-甲氧基-5-甲基-5,11-甲撐苯並環癸烯-13-酮；
（3）5,6,7,8,9,10,11,12-八氫-3-甲氧基-5-甲基-5,11-甲撐苯並環癸烯-13-酮與鹽酸羥胺反應生成5,6,7,8,9,10,11,12-八氫-3-甲氧基-5-甲基-5,11-甲撐苯並環癸烯-13-酮肟。
其中，步驟（1）中所述在鹼性環境下是指鹼金屬氫氧化物存在下；步驟（1）中所述的相轉移催化劑為季銨鹽。
2.根據權利要求1所述的製備方法，其中步驟（1）中所述在鹼性環境下是指在氫氧化鈉、氫氧化鋰、或氫氧化鉀存在的條件下。
3.根據權利要求2所述的製備方法，其中，所述步驟（1）中所述在鹼性環境下是指在氫氧化鈉存在的條件下。
4.根據權利要求1所述的製備方法，其中，步驟（1）中所述在鹼性環境下是指添加鹼金屬氫氧化物水溶液的環境下。
5.根據權利要求4所述的製備方法，其中，所述步驟（1）所述在鹼性環境下是指添加氫氧化鈉、氫氧化鋰、或氫氧化鉀水溶液。
6.根據權利要求5所述的方法，其中，所述的步驟（1）中所述在鹼性環境下是指添加30-50重量％的氫氧化鈉水溶液。
7.根據權利要求1所述的製備方法，其中，步驟（1）中所述的相轉移催化劑為苄基三乙基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基硫酸氫銨、或三辛基甲基氯化銨。
8.根據權利要求7所述的製備方法，其中，步驟（1）中所述的相轉移催化劑為四丁基溴化銨。
9.根據權利要求1所述的製備方法，其中，步驟（1）為在7-甲氧基-1-甲基-2-四氫萘酮的甲苯鹼性溶液中，在四丁基溴化銨存在下，滴加1,5-二溴戊烷30-50分鐘，這裡，所述鹼性溶液是以30-50重量％氫氧化鈉。
10.根據權利要求1所述的製備方法，其中，步驟（2）是在二甲基甲醯胺溶液中進行成環反應的。
11.根據權利要求1所述的製備方法，其中，步驟（3）是在吡啶存在的條件下進行成肟反應的。
12.一種5,6,7,8,9,10,11,12-八氫-3-甲氧基-5-甲基-5,11-甲撐苯並環癸烯-13-酮肟的製備方法，包括如下步驟：
（1）將7-甲氧基-1-甲基-2-四氫萘酮加入甲苯中並攪拌溶解；然後，加入40％氫氧化鈉溶液、四丁基溴化銨；用冰鹽水浴降溫至-2～4℃，滴加1,5二溴戊烷，40分鐘內滴完；保持內溫20～35℃，反應6小時；
（2）1-（5-溴戊基）-7-甲氧基-1-甲基-四氫萘酮在二甲基甲醯胺溶液中，在氫化鈉的作用下成環，得到5,6,7,8,9,10,11,12-八氫-3-甲氧基-5-甲基-5,11-甲撐苯並環癸烯-13-酮；
（3）5,6,7,8,9,10,11,12-八氫-3-甲氧基-5-甲基-5,11-甲撐苯並環癸烯-13-酮在吡啶溶液中，與鹽酸羥胺反應生成5,6,7,8,9,10,11,12-八氫-3-甲氧基-5-甲基-5,11-甲撐苯並環癸烯-13-酮肟。
實施方式
實施例1
1-（5-溴戊基）-7-甲氧基-1-甲基-四氫萘酮（A）
原料名稱 | 投料量 | 分子量 | 摩爾數 |
7-甲氧基-1-甲基-2-四氫萘酮 | 5.47千克 | 190 | 28.8 |
1,5二溴戊烷 | 13.25千克 | 230 | 57.6 |
四丁基溴化銨 | 4.64千克 | 322.4 | 14.4 |
NaOH | 2千克 | / | / |
甲苯 | 35.7升 | / | / |
操作步驟：加入中間體7-甲氧基-1-甲基-2-四氫萘酮5.47千克、35.7升甲苯攪拌溶解。加入40％氫氧化鈉溶液、四丁基溴化銨4.64千克。冰鹽水降溫至-2～4℃，滴加1,5二溴戊烷13.25千克，40分鐘滴完。內溫20～35℃，反應6小時。倒入分液漏斗中，分出甲苯層，鹼水層加甲苯提取，合併甲苯層。甲苯層加10％鹽酸洗，pH＝1-2。加10％氯化鈉洗3次，pH＝6減壓濃縮回收甲苯及二溴戊烷，得棕紅色粘油8.21千克，收率：86％。
實施例2
1-（5-溴戊基）-7-甲氧基-1-甲基-四氫萘酮（B）
原料名稱 | 投料量 | 分子量 | 摩爾數 |
7-甲氧基-1-甲基-2-四氫萘酮 | 5.47千克 | 190 | 28.8 |
1,5二溴戊烷 | 13.25千克 | 230 | 57.6 |
四丁基溴化銨 | 4.64千克 | 322.4 | 14.4 |
NaOH | 2千克 | / | / |
甲苯 | 35.7升 | / | / |
操作步驟：加入中間體7-甲氧基-1-甲基-2-四氫萘酮5.47千克、35.7升二甲苯攪拌溶解。加入30％氫氧化鈉溶液、四丁基溴化銨4.64千克。冰鹽水降溫至-2～4℃，滴加1,5二溴戊烷13.25千克，35分鐘滴完。內溫20～35℃，反應6小時。倒入分液漏斗中，分出二甲苯層，鹼水層加二甲苯提取，合併二甲苯層。二甲苯層加10％鹽酸洗，pH＝1-2。加10％氯化鈉洗3次，pH＝6減壓濃縮回收二甲苯及二溴戊烷，得棕紅色粘油7.89千克，收率：83％。
實施例3
1-（5-溴戊基）-7-甲氧基-1-甲基-四氫萘酮（C）
原料名稱 | 投料量 | 分子量 | 摩爾數 |
7-甲氧基-1-甲基-2-四氫萘酮 | 5.47千克 | 190 | 28.8 |
1,5二溴戊烷 | 13.25千克 | 230 | 57.6 |
四丁基溴化銨 | 4.64千克 | 322.4 | 14.4 |
NaOH | 2千克 | / | / |
甲苯 | 35.7升 | / | / |
操作步驟：加入中間體7-甲氧基-1-甲基-2-四氫萘酮5.47千克、35.7升甲苯攪拌溶解。加入50％氫氧化鈉溶液、四丁基溴化銨4.64千克。冰鹽水降溫至-2～4℃，滴加1,5二溴戊烷13.25千克，45分鐘滴完。內溫20～35℃，反應6小時。倒入分液漏斗中，分出甲苯層，鹼水層加甲苯提取，合併甲苯層。甲苯層加10％鹽酸洗，pH＝1-2。加10％氯化鈉洗3次，pH＝6減壓濃縮回收甲苯及二溴戊烷，得棕紅色粘油7.94千克，收率：84％。
實施例4
5,6,7,8,9,10,11,12-八氫-3-甲氧基-5-甲基-5,11-甲撐苯並環癸烯-13-酮
原料名稱 | 投料量 | 分子量 | 摩爾數 |
1-（5-溴戊基）-7-甲氧基-1-甲基-四氫萘酮 | 8.O千克 | 339.5 | 23.6 |
NaH | 0.98千克 | 24 | 40.8 |
DMF | 22.46升 | / | / |
乙酸乙酯 | 15升 | / | / |
操作步驟：加入DMF13.63升、氫化鈉0.98千克，冷水浴，於25～30℃滴加1-（5-溴戊基）-7-甲氧基-1-甲基-四氫萘酮的DMF（溶於8.83升）溶液，緩慢升溫至90℃～100℃，攪拌反應5小時。減壓濃縮回收DMF。加入15升乙酸乙酯及15升冷水，倒入分液漏斗中，分出乙酸乙酯層。水層加乙酸乙酯提取，合併乙酸乙酯層。乙酸乙酯層加10％鹽酸洗，pH＝1～2，分出水層。乙酸乙酯層加5％氯化鈉溶液洗三次，pH＝6減壓濃縮回收乙酸乙酯，得棕紅色粘油4.73千克，收率：78％。
實施例5
5,6,7,8,9,10,11,12-八氫-3-甲氧基-5-甲基-5,11-甲撐苯並環癸烯-13-酮肟
原料名稱 | 投料量 | 分子量 |
5,6,7,8,9,10,11,12-八氫-3-甲氧基-5-甲基-5,11-甲撐苯並環癸烯-13-酮 | 4.7千克 | 258 |
鹽酸羥胺 | 10千克 | 69.5 |
吡啶 | 25升 | / |
乙酸乙酯 | 20升 | / |
異丙醇 | 粗品量的12倍 | / |
操作步驟：加入以上原料中間5,6,7,8,9,10,11,12-八氫-3-甲氧基-5-甲基-5,11-甲撐苯並環癸烯-13-酮、鹽酸羥胺10千克、吡啶25升，加熱至40℃～50℃反應5小時，再回流反應24小時。減壓濃縮回收吡啶，得粘狀物。加入20升水和20升乙酸乙酯，攪拌，倒入分液漏斗中，分出下層水。乙酸乙酯層濃縮，剩餘物冷卻下析晶12小時。抽濾，抽乾。用10％鹽酸攪洗，抽乾。用30℃水攪洗，抽乾。用乙酸乙酯攪洗，抽乾。烘乾，得類白色粗品。粗品中加12倍的異丙醇，加熱溶清，加入5％～7％活性炭回流10分鐘，熱濾，冷卻析晶12小時。抽濾，異丙醇淋洗，55～65℃乾燥至水分≤0.5％，得產品5,6,7,8,9,10,11,12-八氫-3-甲氧基-5-甲基-5,11-甲撐苯並環癸烯-13-酮肟4.62千克，收率：93％，總收率：62％。
元素分析（C16H24NO2）：理論值（％）為C73.29，H9.12，N5.35，O12.24；實驗值（％）為C73.32，H9.16，N5.38，O12.14。
榮譽表彰
2017年5月，《一種取代的甲撐苯並環癸烯酮肟的製備方法》獲得第十屆江蘇省專利項目獎優秀獎。
