《一種“一鍋法”製備尼卡巴嗪的方法》是鄭州福源動物藥業有限公司於2013年6月20日申請的專利，該專利公布號為CN103288683A，公布日為2013年9月11日，發明人是袁寶青、王建芳、王樹槐、李紅嬌、張勇、王英豪。
《一種“一鍋法”製備尼卡巴嗪的方法》包括以下步驟：將對硝基苯胺，固體光氣、溶劑投入反應釜中，在75～130℃條件下生成4，4’-二硝基二苯基脲，然後加入甲醛、乙醯丙酮、尿素、一種無機酸，在65～70℃反應11小時，用鹼調pH值為中性，離心、乾燥即可獲得符合質量標準的尼卡巴嗪。該方法與文獻報導的方法相比具有工藝路線短，生產設備減少，工時縮短，所需能耗少，節約能源，能實現清潔生產。
2018年8月，《一種“一鍋法”製備尼卡巴嗪的方法》獲得第一屆河南省專利獎三等獎。
基本介紹
- 中文名：一種“一鍋法”製備尼卡巴嗪的方法
- 公布號：CN103288683A
- 公布日：2013年9月11日
- 申請號：2013102455007
- 申請日：2013年6月20日
- 申請人：鄭州福源動物藥業有限公司
- 地址：河南省鄭州市高新區翠竹街6號863軟體園1號樓
- 發明人：袁寶青、王建芳、王樹槐、李紅嬌、張勇、王英豪
- 分類號：C07C275/30(2006.01)I、C07C273/18(2006.01)I、C07D239/36(2006.01)I、C07C275/30、C07C273/18、C07D239/36
- 類別：發明專利
專利背景,發明內容,技術方案,改善效果,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
尼卡巴嗪是1955年美國麥克公司開發的合成抗菌素，截至2013年已在世界上使用了三十年，並被列入美國、日本及歐洲共同體等國獸藥藥典。經國外大量試驗證明，球蟲淨是一種高效、無毒、性能穩定、抗藥性小、不降低家禽免疫功能的較理想的抗球蟲飼料添加劑。對雞和火雞的各種球蟲均有顯著的預防和治療效果，並能促進雛雞生長。其預防劑量為0.01～0.0125％濃度（即每噸飼料加入尼卡巴嗪100-125克），治療量為0.015％濃度。雛雞出生後即可飼喂，到上市前四天停藥。
傳統的生產方法是分別合成4，4’-二硝基二苯基脲，2-羥基-4，6-二甲基嘧啶，而後將兩者在溶劑中在一定溫度下複合而得。
發明內容
技術方案
2013年之前，4，4’-二硝基二苯基脲的生產方法歸納為以下幾類。
（1）採用旋轉熔融法直接由游離的對硝基苯胺和尿素反應生成4，4’-二硝基二苯基脲。
在中國專利CN1033179A中揭示的就是此法，此法反應溫度高達300℃，對設備要求高，不適合工業生產。
在文獻U.S.S.R.78，379；CA.Vol.48；7056i揭示的就是此法，此法路線較長，總收率低，硝化過程中有可能發生鄰位硝化的可能，不易得到純度較高的產品。
（3）對硝基苯胺與光氣反應生成4，4’-二硝基二苯基脲。
報導的就是此法的文獻有以下幾篇：
①D.F.Kutepove and N.S.Rozahova，Zhur.Obshchei Khim.，Vol.27，P.2532（1957）；C.A.，52，7182cd.
②POL.PL123410；CA.Vol.102；148902r.
③CN1075139A。
此路線原料價廉，工藝簡單，收率較高，但使用了劇毒光氣，給安全生產造成隱患。
（4）對硝基苯胺用鹽酸酸化成鹽，再與尿素在鄰苯二甲酸二甲酯溶劑中反應生成4，4’-二硝基二苯基脲。
報導的就是此法的文獻有以下二篇：
①zech，124，613CA.Vol.69，96205u.
②OL.PL126634；CA.Vol；106，32620a.
該法中需要較高的反應溫度，因此需要在高沸點溶劑，如：鄰苯二甲酸二丁酯中進行，方能獲得較高的收率，致使後處理麻煩。
（5）對硝基苯胺與對硝基異氰酸酯反應生成4，4’-二硝基二苯基脲。
報導的就是此法的文獻有以下二篇：
①D.Beaver，et al，J.Org.Chem.，Vol.24，P.1676（1959），
②Sheldon A.Bucklar，J.Org.Chem.，Vol.24，P.1460（1959）。
這一方法收率及產品純度較高，但原料對硝基異氰酸酯需由對硝基苯胺合成，實際收率並不高，因此只適宜在實驗室合成，不適合工業化生產。
此外還有一些合成4，4’-二硝基二苯基脲的方法，但都需要特殊試劑，有的收率很低。因此不適宜在工業生產中採用。此處不再詳述。
2013年之前，2-羥基-4，6-二甲基嘧啶的製備方法如下：
以乙醯丙酮和尿素為原料，以硫酸為催化劑，在乙醇溶劑進行縮合反應製備嘧啶硫酸鹽，再經鹼中和冷卻結晶得含兩分子結晶水的2-羥基-4，6-二甲基嘧啶。該方法在中國專利CN101279949B中揭示，此法所製備的2-羥基-4，6-二甲基嘧啶質量符合進一步製備抗球蟲藥尼卡巴嗪的要求，易於工業化生產。
該發明以雙三氯甲基碳酸酯（俗稱固體光氣）和對硝基苯胺為原料，鄰二氯苯或者乙酸乙酯為溶劑，安裝氯化氫吸收裝置，在一定溫度下攪拌一段時間得4，4’-二硝基二苯基脲，然後投入甲醇，乙醯丙酮，尿素，濃鹽酸催化，在一定溫度下反應一段時間後加入氫氧化鈉調pH，得尼卡巴嗪，反應式如下：
改善效果
《一種“一鍋法”製備尼卡巴嗪的方法》減少了2-羥基-4，6-二甲基嘧啶的生產，提高了設備利用率，縮短了工藝路線，縮短了工時，實現了溶劑的回收套用，降低了生產成本。
權利要求
1.《一種“一鍋法”製備尼卡巴嗪的方法》其特徵在於它依次包括如下步驟：
（1）將對硝基苯胺，固體光氣、反應溶劑投入反應釜，在75～135℃條件下反應16～30小時，通過TLC對反應進行監控，直至對硝基苯胺完全轉化生成4，4’-二硝基二苯基脲；
（2）將反應體系溫度降至50℃，加入甲醇，攪拌均勻，加入乙醯丙酮、尿素、無機酸，升溫至70℃，反應9～15小時；用鹼液調節反應體系的pH值為6，繼續攪拌3～10小時，降至20～25℃，離心，離心母液收集進行回收套用，濾餅用水洗滌，乾燥得到符合質量標準的尼卡巴嗪；
（3）對尼卡巴嗪的母液進行回收處理，得到回收溶劑，檢驗合格，回收套用。
2.根據權利要求1所述的尼卡巴嗪的製備方法，其特徵在於所述工藝中投料量按質量比例為，溶劑:甲醇:對硝基苯胺:固體光氣:乙醯丙酮:尿素:酸:氫氧化鈉水溶液（50％）＝800:400:138:52:57.8:38.1:71:120。
3.根據權利要求1所述的一種尼卡巴嗪的製備方法，其特徵在於所述的生成4，4’-二硝基二苯基脲的反應溶劑為乙酸乙酯，反應溫度為75℃，反應時間為30小時。
4.根據權利要求1所述的一種尼卡巴嗪的製備方法，其特徵在於所述的生成4，4’-二硝基二苯基脲的反應溶劑為鄰二氯苯，反應溫度為130～132℃，反應時間為16小時。
5.根據權利要求1所述的一種尼卡巴嗪的製備方法，其特徵在於所述的生成4，4’-二硝基二苯基脲的反應溶劑為二甲苯，反應溫度為130～132℃，反應時間為15小時。
6.根據權利要求1所述的一種尼卡巴嗪的製備方法，其特徵在於所述的無機酸為濃鹽酸。
7.根據權利要求1所述的一種尼卡巴嗪的製備方法，其特徵在於所述的反應溶劑的回收套用方法為：
①將離心母液加入到萃取反應釜中，蒸餾回收母液中的甲醇，收集64-65℃的餾分得回收甲醇；剩餘物冷卻，用5％的氫氧化鈉調體系pH值到7.5～8，攪拌30分鐘，然後靜止分層，分出有機相；
②將有機相再次加入到萃取反應釜中，用5％的稀鹽酸調體系pH值到6～6.5，攪拌30分鐘，然後靜止分層，分出有機相，得到回收溶劑。
實施方式
- 實施例1
將800克乙酸乙酯加入到3升反應瓶中，升溫至40℃，然後加入雙三氯甲基碳酸酯52克（0.1752摩爾），攪拌直至溶解，然後將138克對硝基苯胺（1摩爾）加入到反應瓶中，安裝好尾氣吸收裝置，升溫至78℃，通過TLC（展開劑為丙酮:石油醚＝2:3）監控，保溫反應30小時，對硝基苯胺完全轉化為4，4’-二硝基二苯基脲。
將反應體系降溫至50℃，加入甲醇400克，攪拌1小時，然後加入尿素38.1克（0.63摩爾），乙醯丙酮57.8克（0.577摩爾）攪拌1小時，加入濃鹽酸71克（0.7摩爾），升溫至65℃，回流反應70小時，加入50％氫氧化鈉溶液60克（0.75摩爾），繼續回流反應3小時，降至室溫過濾，乾燥得尼卡巴嗪202克，收率90％。所得的產品尼卡巴嗪通過紅外吸收光譜（IR），核磁共振氫譜（HNMR），和質譜進行結構分析，均證明為尼卡巴嗪。
溶劑的回收套用
①回收母液中的甲醇：將母液加入到3升萃取反應瓶中，蒸餾回收母液中的甲醇，收集64-65度的餾分；
②回收母液中的乙酸乙酯：用5％的氫氧化鈉將回收過甲醇的母液調體系pH值到7.5-8，攪拌30分鐘，然後靜止分層，放出水相；用5％的稀鹽酸調體系pH值到6-6.5，攪拌30分鐘，然後靜止分層，放出水相；加入100克水，攪拌30分鐘，然後靜止分層，放出水相，剩餘的有機相為回收的乙酸乙酯。
- 實施例2
將800克鄰二氯苯加入到3升反應瓶中，升溫至40℃，然後加入雙三氯甲基碳酸酯52克（0.1752摩爾），攪拌直至溶解，然後將138克對硝基苯胺（1摩爾）加入到反應瓶中，安裝好尾氣吸收裝置，升溫至132℃，通過TLC（展開劑為丙酮:石油醚＝2:3）監控，保溫反應16小時，對硝基苯胺完全轉化為4，4’-二硝基二苯基脲。
將反應體系降溫至50℃，加入甲醇400克，攪拌1小時，然後加入尿素38.1克（0.63摩爾），乙醯丙酮57.8克（0.577摩爾）攪拌1小時，加入濃鹽酸71克（0.7摩爾），升溫至72℃，回流反應11小時，加入50％氫氧化鈉溶液60克（0.75摩爾），繼續回流反應3小時，降至室溫過濾，乾燥得尼卡巴嗪202克，收率94.8％。
反應溶劑的回收套用
①回收母液中的甲醇：將母液加入到3升萃取反應瓶中，蒸餾回收母液中的甲醇，收集64-65度的餾分；
②回收母液中的鄰二氯苯：用5％的氫氧化鈉將回收過甲醇的母液調體系pH值到7.5-8，攪拌30分鐘，然後靜止分層，分出有機相；將有機相再次加入到萃取反應釜中，用5％的稀鹽酸調體系pH值到6-6.5，攪拌30分鐘，然後靜止分層，分出有機相；將有機相再次加入到萃取反應釜中，加入100克水，攪拌30分鐘，然後靜止分層，分出有機相，得回收的鄰二氯苯。
- 實施例3
將800克二甲苯加入到3升反應瓶中，升溫至40℃，然後加入雙三氯甲基碳酸酯52克（0.1752摩爾），攪拌直至溶解，然後將138克對硝基苯胺（1摩爾）加入到反應瓶中，安裝好尾氣吸收裝置，升溫至78℃，通過TLC（展開劑為丙酮:石油醚＝2:3）監控，保溫反應15小時，對硝基苯胺完全轉化為4，4’-二硝基二苯基脲。
將反應體系降溫至50℃，加入甲醇400克，攪拌1小時，然後加入尿素38.1克（0.63摩爾），乙醯丙酮57.8克（0.577摩爾）攪拌1小時，加入濃鹽酸71克（0.7摩爾），升溫至65℃，回流反應70小時，加入50％氫氧化鈉溶液60克（0.75摩爾），繼續回流反應3小時，降至室溫過濾，乾燥得尼卡巴嗪202克，收率91％。
反應溶劑的回收套用
①回收母液中的甲醇：將母液加入到3升萃取反應瓶中，蒸餾回收母液中的甲醇，收集64-65度的餾分；
②回收母液中的二甲苯：用5％的氫氧化鈉將回收過甲醇的母液調體系pH值到7.5-8，攪拌30分鐘，然後靜止分層，放出水相；用5％的稀鹽酸調體系pH值到6-6.5，攪拌30分鐘，然後靜止分層，放出水相；加入100克水，攪拌30分鐘，然後靜止分層，放出水相，剩餘的有機相為回收的二甲苯。
榮譽表彰
2018年8月，《一種“一鍋法”製備尼卡巴嗪的方法》獲得第一屆河南省專利獎三等獎。
