“外周T細胞免疫調節親合力模式”細胞和分子機制

《“外周T細胞免疫調節親合力模式”細胞和分子機制》是依託上海交通大學，由蔣紅擔任項目負責人的重點項目。

基本介紹

• 中文名：“外周T細胞免疫調節親合力模式”細胞和分子機制
• 項目類別：重點項目
• 項目負責人：蔣紅
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

正確理解免疫系統如何達到自我非我辨別是當代免疫學一個最核心難題。申請人提出和驗證了一個外周T細胞免疫調節的親合力模式的理論。這一理論的核心概念在於免疫系統不是以識別自身或外界抗原結構上的不同，而是以感受T細胞活化的親合力的不同，以達到外周自我非我辨別的目的。在執行水平上，免疫系統用以選擇性地下調對包括任何自身或外界抗原在內的所有抗原的具有中等親合力的T細胞為手段的一個統一而簡單的機制來達到外周辨別自我非我的目地以特異性地確保自身耐受。本課題將是申請人上述科研的一個側面的延伸，擬集中精力於深入探索親合力模式中T/T細胞間相互作用的一個關鍵細胞和分子機制，那就是T細胞活化條件的改變是否會影響其親合力而改變其對免疫下調作用的易感性？我們計畫從抗原劑量、協同刺激分子作用時間和強度以及調節肽三方面改變T細胞活化條件並研究這些改變是否會影響T細胞活化的親合力及其在體內的生理效應。

結題摘要

如何選擇性抑制相關病理性免疫反應卻不妨礙同期進行的正常抗感染和抗腫瘤的免疫功能是現代醫學基礎和臨床免疫學中的一個尚未解決的核心難題。本項目旨在原創性《外周T細胞免疫調節親合力模式》理論指導下揭示免疫系統如何在外周通過自我和非我辨別而達到自身耐受的細胞和分子機制，以期在轉換醫學中為有效控制自身免疫病和建立供體特異性移植耐受的臨床套用和研發一類相關新藥提供理論和實驗依據。我們首先闡明阻斷協同刺激分子CD40/CD40L信號通路能夠降低T細胞活化的親合力，提示此方法可套用於在抗原特異性免疫反應中改造反應性T細胞庫親合力組合，既選擇性清除高親合力T細胞部分而使其具有類似天然自身反應性T細胞庫的特性，為Qa-1限制性CD8+T細胞在外周行使自我非我辨別的功能提供了生理學基礎。其次，我們闡明HLA-E限制性CD8+T細胞對人類MHC抗原免疫反應中的調控作用, 具有“自我非我辨別”的功能。在此基礎上，我們建立了新生耐受（NTT）小鼠模型。體內實驗證明，與naïve小鼠相比，NTT小鼠能抵抗相繼首次誘導EAE的發病，且該保護機制依賴於Qa-1限制性CD8+T細胞。由此可見，通過一個“自我非我辨別”的一元化調節機制，免疫系統不但可在傳統蛋白質抗原而且可在MHC移植抗原體系中建立和維持外周自身耐受。此一元化調節機制的發現，得以把在系統生物學水平上的免疫調節分為對所有自身抗原和對所有外界抗原的兩類整體抗原的對應調節，即只特異性地對作為一個整體的所有自身抗原產生耐受，卻不損傷同期正常進行的抗感染和抗腫瘤免疫。我們進一步根據“親合力模式”原理，通過把同種移植抗原轉換成自身抗原的全新生物學途徑建立供體特異性永久性移植耐受。首先選擇性清除引起急性排斥反應的抗供體同種抗原的T細胞群體的高親合力部分，隨後在體內活化Qa-1限制性CD8+T細胞，有效控制引起慢性排斥的抗供體來源同種抗原的中等親合力T細胞部分，成功地在成年B6與Balb/C小鼠間建立了供體特異性皮膚移植耐受模型，獲得了在避免對免疫系統全面抑制的條件下供體特異性持久性成年移植耐受。至此，我們除自身免疫病的實驗系統外，在移植免疫學的實驗系統中，再次驗證了“親合力模式”的基礎理論和臨床套用的實踐意義，並揭示其細胞和分子機制。