《β-受體阻滯劑惡化的室性心律失常信號轉導機制研究》是依託華中科技大學，由王炎擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：β-受體阻滯劑惡化的室性心律失常信號轉導機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：王炎
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
室性心律失常是心源性猝死的主要原因，是世界公共衛生難題。已證實兒茶酚胺分泌顯著促進室性心律失常。（1）近期，我們意外發現，部分患者β1受體阻滯劑顯著促進室性心律失常（BAVA）；（2）全外顯子測序和驗證發現PKA錯義突；（3）我們推想BAVA的機制可能為兒茶酚胺經β2受體的ERK顯著激活。為此擬研究：（a）阿黴素誘導的心衰大鼠：rAAV9病毒心臟選擇性轉染，反義抑制PKA或ERK，再給予藥物刺激β2受體興奮劑/β1受體阻滯劑，電生理刺激，觀察室性心律失常及、室顫閾值、ERP和QTc變化、PKA/ERK的表達及磷酸化；（b）離體心臟 給予上述干預，記錄APD特徵、復極離散度、EAD、DAD、ERP和QTc；（c）分離轉染動物的心肌細胞/病毒直接轉染心肌細胞 藥物刺激或信號轉導抑制劑，膜片鉗記錄Ito/Ikr/Iks等。上述研究中檢測信號轉導蛋白表達及活性。本研究可能為心源性猝死防治提供重要參考。
結題摘要
室性心律失常尤其是在合併嚴重器質性心臟病的患者，通常可導致室顫，猝死等嚴重後果，是各種心臟病死亡的常見原因，室性心律失常的防治是世界性公共衛生的重點和難題。目前國際指南主張採用β受體阻滯劑治療室性心律失常。然而，我們在國內首次報告了β受體阻滯劑誘發的心律失常，我們目前稱這類室性心律失常為β受體阻滯劑惡化的室性心律失常（BAVA）。其具體機制尚不太清楚。我們通過不斷探究發現心臟特異性高表達Caveolin-3可降低心梗後交感神經異常激活引起的室性心律失常。在動物實驗部分，我們通過重組腺相關病毒技術構建心臟特異性高表達Caveolin-3小鼠模型，研究心臟特異性高表達Caveolin-3對心梗後交感神經異常激活引起的室性心律失常的作用及其機制。結果證實心臟特異性高表達Caveolin-3可降低心梗後交感神經異常激活引起的室性心律失常發生率並改善心梗後心功能。在細胞實驗中，我們進一步研究高表達Caveolin-3這一作用的機制，發現Caveolin-3可調控心律失常相關分子pkp2表達，並且鈣成像顯示高表達Caveolin-3可降低心梗後心肌細胞自發性鈣釋放發生的頻率。進一步的機制研究證實這一抑制作用是由抑制RyR2Ser2814位點的過磷酸化而介導的。另外，我們還證實了pkp2是Caveolin-3對RyR2Ser2814位點的磷酸化抑制所需要的。通過本項目研究我們闡明了Caveolin-3抗心梗後交感神經異常激活引起室性心律失常的作用及機制，同時為預防和治療心梗後室性心律失常和心源性猝死的發生提供新的靶點。
