β-內醯胺酶抑制劑

β-內醯胺酶抑制劑（β-Lactamaseinhibitors）是一類新的β-內醯胺類藥物。質粒傳遞產生β-內醯胺酶，致使一些藥物β-內醯胺環水解而失活，是病原菌對一些常見的β-內醯胺類抗生素（青黴素類、頭孢菌素類）耐藥的主要方式。

基本介紹

• 中文名：β-內醯胺酶抑制劑
• 外文名：β-Lactamaseinhibitors
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• 常見藥品：克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦

概述

β-內醯胺酶有證據表明β-內醯胺酶在β -內醯胺類抗生素使用以前就已存在,對β-內醯胺酶和參與細菌細胞壁肽聚糖代謝的D-丙氨醯-D-丙氨酸肽酶進行X射線晶體學等研究後發現,雖然這兩種酶的催化特性和總的胺基酸順序不同,但它們的三維空間結構十分相似,在絲氨酸活性位點附近的胺基酸順序也基本相同。這為β -內醯胺酶來源於對青黴素敏感的D-丙氨醯-D-丙氨酸肽酶的假設提供了有力的證據,它們應同屬於龐大的以絲氨酸為親核試劑的酶家族。

β -內醯胺類抗生素的廣泛使用刺激了細菌產生β-內醯胺酶的能力,迄今為止報導的β-內醯胺酶已超過190種。它們在來源、底物、抑制劑、結構等方面存在許多差異,從而給β -內醯胺酶的系統分類帶來困難。至今已有7種酶分類法的報導。1968年Sawai以血清法區分青黴素酶和頭孢菌素酶。1973年Richmond和Sykes主要根據酶的底物特性將革蘭氏陰性菌來源的β-內醯胺酶分為5類, 1976年Sykes和Mat thew 按質粒編碼和染色體編碼酶對此分類做了修改。1980年Ambler在胺基酸序列分析的基礎上將β -內醯胺酶按分子結構分為4類, A類為青黴素酶, B類為金屬β -內醯胺酶, C類為頭孢菌素酶, D類為苯唑西林酶。1981年Mitsuhashi和Inoue按青黴素酶、頭孢菌素酶和頭孢呋辛酶重新進行分類。1989年Bush 按底物、抑制劑和分子結構對所有細菌來源的β -內醯胺酶進行分類, 1995年Bush, Jacoby 和Medeiros在此基礎上增加了β -內醯胺酶抑制劑親和力降低的酶和能水解碳青黴烯、被克拉維酸微弱抑制的含絲氨酸的β -內醯胺酶。β -內醯胺酶抑制劑在使酶失活的過程中自身的結構也受到破壞,與酶一起形成失活產物,因此被稱為自殺性酶抑制劑,又稱為基於機理的酶抑制劑。

β-內醯胺酶抑制劑種類及作用機制

不可逆的競爭性β-內醯胺酶抑制劑系指抑制劑和β-內醯胺酶發生不可逆的反應後使酶失活。抑制劑在作用於酶的過程中本身遭到破壞，因此此類酶抑制劑被稱為“自殺性酶抑制劑（Sucide Inhibitor）”。競爭性β-內醯胺酶抑制劑與底物競爭酶的催化部位，而通過與酶的某些點結合，使酶失去功能。β-內醯胺酶抑制劑於1969年開始研製。通過微生物篩選和酶抑制劑的結構改造，現已獲得多種β-內醯胺酶抑制劑，目前已用於臨床的有克拉維酸（Clavulanic acid）、舒巴坦（Sulbactam）和他唑巴坦（Tazobactam）3種，按化學結構分為兩類：

氧青黴烷類--克拉維酸

克拉維酸是氧青黴烷類抑制劑的典型代表,1976年首次報導了從鏈黴菌的發酵液分離到克拉維酸。它自身的抗菌活力很低,但對許多臨床上重要的β-內醯胺酶有很強的抑制活性,與阿莫西林或替卡西林都有很好的協同作用。

克拉維酸本身幾乎沒有抗菌活性，克拉維酸可抑制某些廣譜和超廣譜β-內醯胺酶。當與阿莫西林(amoxicillin)聯合套用時，克拉維酸鹽能顯著降低阿莫西林對金葡菌、肺炎克雷伯菌、變形菌和大腸埃希菌的MIC值。克拉維酸不但能抑制Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型β-內醯胺酶，保護抗生素，而且能作用於細菌細胞膜上的特定部位，與低濃度的抗生素共同影響細菌生長。

克拉維酸的作用機制：co lo 發現, 克拉維酸是一種直接作用於活性位點的抑制劑。不像通常的底物那樣, 而是有一些暫時停留或永遠依附在酶表面。克拉維酸的β-內酞胺環模擬底物的β-內酞胺環, 很可能開始使酶酞化, 並與底物同時發生, 這就造成了克拉維酸對β-內酞胺酶的高度專一性。口服給藥可較好地被人體吸收, 本品與血清結合極少, 人血清對它的活性影響極少。

青黴烷碸類--舒巴坦/三唑巴坦

舒巴坦(sulbactam)和三唑巴坦(tazobactam)均為青黴烷碸類化合物，分別於1978年和1980年被合成[5]。與克拉維酸一樣，這兩種β-內醯胺酶抑制劑化合物的結構均與青黴素相似，能有效抑制許多產A類β-內醯胺酶的細菌，但對B、C、D類β-內醯胺酶抑制活性較小。其中，舒巴坦結構較穩定，但其抑酶作用不如克拉維酸。三唑巴坦對產酶菌有良好的抑酶作用，尤對A類酶的抑制作用遠強於克拉維酸和舒巴坦。此外，三唑巴坦具有毒性低、抑酶活性強、穩定性好等優點，是目前臨床上使用的最有前途的一種β-內醯胺酶抑制劑。

舒巴坦的特性舒巴坦又稱青黴烷礬酸。1 9 78 年nEglihs 等發現舒巴坦有抑制β-內酞胺酶的特性, 它的抑酶譜與克拉維酸相似, 僅活性稍差, 但穩定性遠比克拉維酸好, 與多種β-內酞胺類抗生素有協同作用。舒巴坦本身抑菌作用很弱,是一種競爭性不可逆的β-內酞胺酶抑制劑。

他唑巴坦世紀80 年代由日本大鵬藥品工業株式會社開發, 是在舒巴坦結構的基礎上增加了一個三氮唑環。後轉讓給美國Cyanamld公司, 製成了它與哌拉西林的複合製劑。

他唑巴坦 對臨床上重要的β-內酞胺酶如金葡菌的青黴素酶、G 菌所產生的丁EM、SHv 等質粒介導的酶和變形桿菌、擬桿菌、克雷伯菌所產生染色體介導酶均具很強抑制作用,

酶抑制劑抑酶作用的比較

他唑巴坦和舒巴坦的抑酶譜比克拉維酸廣; 對酶的作用強度依次為他唑巴坦> 舒巴坦> 克拉維酸。他唑巴坦的抑酶強度、抑酶譜、對酶的穩定性都強於克拉維酸和舒巴坦，誘導細菌產生酶的作用明顯低於克拉維酸、舒巴坦，他唑巴坦是目前最好的β-內醯胺酶抑制劑，克拉維酸易誘導細菌產生β-內醯胺酶；舒巴坦誘導產酶作用較小；他唑巴坦更小。見表1、2。

表1 克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦對酶作用的比較

β-內醯胺酶	細菌	IC50	克拉維酸	舒巴坦	他唑巴坦
染色體Ⅰ型酶	陰溝腸桿菌	>50	5.0	0.093
染色體Ⅰ型酶	大腸桿菌	>50	7.6	2.9
染色體Ⅰ型酶	銅綠假單胞菌	>50	2.9	0.97
染色體Ⅰ型酶	脆弱擬桿菌	0.006	0.04	0.03
質粒酶TEM－1	大腸桿菌	0.055	1.7	0.028
質粒酶SHV－1	大腸桿菌	0.035	13.0	0.14	Ⅳ類
染色體酶	肺炎克雷白菌	0.011	3.8	0.047	Ⅳ類
染色體酶	產酸克雷白菌	0.047	4.5	0.038	Ⅳ類
染色體酶	金葡球菌	0.063	1.4	0.27

（註：IC50值系抑制50%β-內醯胺酶所需抑制劑濃度）從表1中可看出，他唑巴坦的抑酶作用比克拉維酸、舒巴坦強。

表2 三種酶抑制劑的比較

誘導酶	抑酶譜	抑酶強度	穩定性	產生作用
他唑巴坦	+++	++++	++++	+
克拉維酸	++	+++	++	++++
舒巴坦	+++	++	+++	++

（註：高++++較高+++中等++低+）

β-內醯胺酶抑制劑合劑

國內外用於臨床治療的β-內醯胺酶抑制劑合劑主要有6種：(1)阿莫西林/克拉維酸；(2)替卡西林/克拉維酸；(3)氨苄西林/舒巴坦；(4)舒拉西林/舒巴坦；(5)頭孢哌酮/舒巴坦和(6)哌拉西林/三唑巴坦。臨床套用顯示，這些合劑對某些β-內醯胺酶所致的耐藥菌株具有明顯抑制作用，但對不同種類β-內醯胺酶的抑制作用範圍有限。因此，新型的β-內醯胺酶抑制劑在不斷開發之中。

替卡西林/克拉維酸

替卡西林/克拉維酸（特美汀 Timentin）由於替卡西林長期在臨床套用，沙雷氏菌屬、產酶的銅綠假單胞菌、葡萄球菌屬因產β-內醯胺酶而對替卡西林耐藥。而特美汀除了可用於對替卡西林敏感菌的治療，還對耐替卡西林的沙雷氏菌屬、產的銅綠假單胞菌、葡萄球菌屬有較強的抗菌活性。臨床用於敏感菌所致敗血症、腹膜炎、腹腔感染、術後感染、呼吸道、皮膚及軟組織感染。嚴重或複雜性泌尿系感染等治療。替卡西林/克拉維酸與氨基糖甙類抗生素同用於對抗耐藥銅綠假單胞菌時會產生協同作用。

阿莫西林/克拉維酸

阿莫西林/克拉維酸（奧格門汀、安滅菌Augmentin）阿莫西林的抗菌譜與氨苄西林相同，細菌對本品和氨苄西林有完全的交叉耐藥性。阿莫西林對非產酶的G+球菌和G-桿菌有較強的抗菌活性，對產酶菌耐藥。奧格門汀不但對阿莫西林敏感的非產酶菌敏感，還對產酶的金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、大腸埃希氏菌、棒狀桿菌、沙門氏菌屬、克雷白氏菌屬、變形桿菌屬、流感嗜血桿菌等有效，對耐阿莫西林的產β-內胺酶菌株作用較強。臨床用於治療產酶菌所致呼吸道、生殖和泌尿道感染、皮膚和軟組織感染、腹腔感染、骨髓炎及敗血症等。

氨苄西林/舒巴坦

氨苄西林/舒巴坦（優立新Unasyn）氨苄西林是最早和廣泛套用於臨床的廣譜青黴素，細菌的耐藥較嚴重，如產酶的金黃色葡萄球菌，溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、腸桿菌科和不動桿菌都對氨苄西林耐藥。優立新不但對氨苄西林敏感的菌株敏感，而且對耐氨苄西林的產酶金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌、淋病奈瑟氏菌、脆弱擬桿菌屬等菌株有較高的抗菌活性。臨床用於敏感菌所致上、下呼吸道、泌尿道、皮膚及腹部感染，敗血症、腦膜炎、淋病奈瑟氏菌等感染的治療。

頭孢哌酮/舒巴坦

頭孢哌酮/舒巴坦（舒普深 Sulperazon）頭孢哌酮是第三代頭孢菌素，抗菌譜廣。對溶血性鏈球菌、肺炎球菌、大腸埃希氏菌、沙雷氏菌、銅綠假單胞菌等有很強的抗菌活性。由於臨床的廣泛用，產酶耐藥菌株增多，如銅綠假單胞菌等菌株。舒曾深則對產β-內醯胺酶的銅綠假單胞菌有強大的抗菌活性。臨床用於治療敏感細菌引起的呼吸道、泌尿道感染；腹膜炎、膽囊炎、敗血症、然病、盆腔炎等症。尤其適用於耐藥的銅綠假單胞菌引起的呼吸道感染、腹腔感染等。

哌拉西林/他唑巴坦

哌拉西林/他唑巴坦（特治星，Tazocin） 哌拉西林屬醯脲類青黴素，由於長期套用，細菌產酶耐藥增加，12.5ug/tol僅抑制23.5%的耐青黴素G的金黃色葡萄球菌。特治不但對哌拉西林敏感的非產酶金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、銅綠假單孢菌、沙門芪菌屬、大腸埃希氏菌、變形桿菌屬、志賀氏菌屬等敏感，對產β-內醯胺酶的金黃色葡萄球菌、銅綠假單孢菌等耐哌拉西林的菌株也較敏感。臨床用於敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、敗血症、腹腔感染、膽道及皮膚軟組織等感染的治療。

這些β-內醯胺酶抑制劑的複合製劑對臨床常見致病菌都有較強的抗菌活性，尤其對產β-內醯胺酶菌株引起的中、重度感染複合製劑的臨床療效顯著提高。隨著對β-內醯胺酶抑制劑的深入研究，β-內醯胺類抗生素與酶抑制劑組成的複合製劑必將顯現出更加廣泛的臨床套用價值。

適應症

本類藥物適用於因產β內醯胺酶而對β內醯胺類藥物耐藥的細菌感染，但不推薦用於對複方製劑中抗生素敏感的細菌感染和非產β內醯胺酶的耐藥菌感染。

阿莫西林/克拉維酸適用於產β內醯胺酶的流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、大腸埃希菌等腸桿菌科細菌、甲氧西林敏感金葡菌所致下列感染：鼻竇炎，中耳炎，下呼吸道感染，泌尿生殖系統感染，皮膚、軟組織感染，骨、關節感染，腹腔感染，以及敗血症等。重症感染者或不能口服者套用本藥的注射劑，輕症感染或經靜脈給藥後病情好轉的患者可予口服給藥。

氨苄西林/舒巴坦靜脈給藥及其口服製劑舒他西林的適應證與阿莫西林/克拉維酸同。

頭孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉維酸和哌拉西林/三唑巴坦僅供靜脈使用，適用於產β內醯胺酶的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等腸桿菌科細菌、銅綠假單胞菌和擬桿菌屬等厭氧菌所致的各種嚴重感染。