《tRNA在細胞凋亡和腫瘤形成中的功能研究》是依託中國科學技術大學，由梅一德擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：tRNA在細胞凋亡和腫瘤形成中的功能研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：梅一德
- 依託單位：中國科學技術大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
tRNA作為最早發現的一類小分子非編碼RNA，在蛋白質合成過程中起著關鍵的作用。大量的研究表明tRNA在腫瘤細胞中特異性地高度表達，但是其與腫瘤形成的關係以及誘導腫瘤形成的分子機制仍不清楚。闡明這一問題將有助於人們從全新的角度認識腫瘤發生的分子機制，並且為以tRNA為靶點進行腫瘤的治療提供切實的理論依據。我們前期的研究工作顯示，tRNA在體內通過特異性地結合cytochrome c從而阻止細胞凋亡的發生，暗示腫瘤細胞可能利用其高表達的tRNA逃逸細胞凋亡的監控，最終促進腫瘤的生長。本項目將以tRNA和cytochrome c的結合為研究基點，進一步深入系統地研究tRNA在細胞凋亡、細胞致癌性轉化、氧化磷酸化、以及細胞代謝中的作用，從而在分子機制上揭示tRNA高表達與腫瘤起始、發生和生長的關係；同時也將利用細胞和小鼠模型對以tRNA為靶點的腫瘤治療進行初步的研究，以期為癌症治療提供新的方向。
結題摘要
大量的研究表明tRNA在腫瘤細胞中特異性地高表達，這是因為腫瘤細胞中RNA聚合酶III異常活化。雖然這一現象已被人們廣泛認識，但是這長期以來被認為是腫瘤細胞為了滿足其快速生長的需要。我們之前的工作表明腫瘤細胞中高表達的受RNA聚合酶III轉錄的tRNA能夠結合cytochrome c並抑制細胞凋亡，從而促進腫瘤的發生和發展，這暗示腫瘤細胞中RNA聚合酶III活性的提高並非被動地滿足腫瘤快速生長的需要，而是主動地促進腫瘤的發生髮展。然而目前人們對於腫瘤細胞中RNA聚合酶III異常活化的分子機制並不清楚。本項目預期的研究內容是以tRNA和cytochrome c相互作用為基點，研究tRNA在細胞凋亡和腫瘤形成中的作用，雖然我們在tRNA和cytochrome c在細胞內精確結合模式方面取得了一些研究進展，然而國外兩個研究組分別於2012和2014年以“Interaction of cytochrome c with tRNA and other polynucleotides” 和“Perturbation of apoptosis upon binding of tRNA to the heme domain of cytochrome c”為題在“Molecular Biology Reports” 和“Apoptosis”雜誌上相繼發表了兩篇文章，這使得我們的部分研究工作失去了原創性。為了保證研究工作仍具有原創性和國際競爭力，我們進行了相應的調整，主要圍繞具有調控tRNA表達水平功能的抑癌蛋白ARF和p53、以及負責tRNA轉錄的BRF1蛋白，進行了深入的研究，並取得了一系列創新性進展。（1）發現BRF1蛋白在體內能夠發生泛素化修飾，並鑑定了BRF1特異性的E3泛素連線酶RNF12，RNF12介導的BRF1泛素化具有調控腫瘤細胞RNA聚合酶III活性的功能；（2）闡明ARF在轉錄和翻譯後水平分別被RUVBL2和Siva1蛋白調控的分子機理，使得人們對ARF行使其腫瘤抑制功能有了更加深入的理解；（3）發現XIAP能夠作為Mdm2的E3泛素連線酶，並通過調控p53的蛋白水平抑制細胞自噬，最終促進腫瘤的形成，為以XIAP作為靶點進行腫瘤治療提供了理論基礎。在項目的大力資助下，在國際主流期刊Nature Communications和EMBO J等發表SCI學術論文6篇。
