沙奎那韋

沙奎那韋（Saquinavir），別名雙喹納韋、沙奎那維、沙喹那韋，是一種白色或類白色微吸水粉末的化學品。化學名稱N1-[(1S,2R)-3-[(3S,4aS,8aS)-3-[(叔丁基氨基)甲醯]八氫-2(1H)-異喹啉基]-2-羥基-1-苄基丙基]-2-[(2-喹啉甲醯)氨基]-丁二醯胺，分子式為C₃₈H₅₀N₆O₅ ，分子量為670.84100 。沙奎那韋為蛋白酶抑制劑，臨床上主要用於與其他抗逆轉錄病毒藥物聯用，治療Ⅰ型人類免疫缺陷病毒(HIV)感染。

基本介紹

• 中文名：沙奎那韋
• 外文名：Saquinavir
• CAS號：127779-20-8
• 分 子 式：C38H50N6O5 
• 分 子 量：670.84100

化合物簡介

基本信息

中文名稱：沙喹那韋

中文別名：沙奎那韋; 沙奎那韋; N1-[(1S,2R)-3-[(3S,4aS,8aS)-3-[(叔丁基氨基)甲醯]八氫-2(1H)-異喹啉基]-2-羥基-1-苄基丙基]-2-[(2-喹啉甲醯)氨基]-丁二醯胺;

英文名稱：saquinavir

英文別名：2-[[2-METHYL-3-(TRIFLUOROMETHYL)PHENYL]AMINO]PYRIDINE-3-CARBOXYLIC ACID; SAGUINAVIR; (2S)-N-[(2S,3R)-4-[(3S)-3-(tert-butylcarbamoyl)-decahydroisoquinolin-2-yl]-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]-2-(quinolin-2-ylformamido)butanediamide; Saquinavir; Ro 31-8959/000;

CAS號：127779-20-8

分子式：C₃₈H₅₀N₆O₅

化學結構：

分子量：670.84100

精確質量：670.38400

PSA：166.75000

LogP：4.90330

物化性質

密度：1.211 g/cm

熔點：91.5ºC

沸點：1015ºC at 760 mmHg

閃點：567.7ºC

折射率：1.598

蒸汽壓：0mmHg at 25°C

藥理毒理

作用機制

在HIV感染的細胞中，HIV蛋白酶特異性地裂解病毒前體蛋白，使感染性病毒顆粒能最終形成。這些病毒前體蛋白存在分解位點，只能被HIV和其密切相關病毒的蛋白酶識別。沙奎那韋是一種類肽，結構上模擬這型分解位點。因此，沙奎那韋與HIV-1和2蛋白酶的活性部位恰好可以緊密結合，體外顯示可逆和選擇性抑制蛋白酶的活性，而較人類蛋白酶的親和力大約低50,000倍。

與核苷類似物（齊多夫定等）不同，沙奎那韋直接作用於病毒靶酶，不需經代謝激活，對靜止細胞也有潛在作用。在10-10摩爾/升濃度下，沙奎那韋對淋巴母細胞株和單核細胞株以及被實驗室病毒株或臨床分離的HIV-1感染的淋巴細胞和單核細胞的起始培養有作用。

實驗室細胞培養結果顯示，沙奎那韋在與其他逆轉錄酶抑制劑（包括AZT（齊多夫定）、ddc（扎西他濱）、ddI（去羥肌苷）進行兩聯或三聯治療HIV-1感染時，有附加的協同抗病毒作用，但毒性並不增加。

耐藥和交叉耐藥

耐藥性：通過增加藥物濃度的體外廣泛傳代，選擇出對沙奎那韋耐藥的HIV毒株。分析這些毒株蛋白酶胺基酸序列，發現48位上由甘氨酸替代成纈氨酸（G48V），90位上由亮氨酸替代成蛋氨酸（L90M）。48V突變可以降低HIV-1的複製能力。

臨床研究中，研究了病毒在培養中藥物敏感性的變化（表型耐藥）和蛋白酶胺基酸序列（基因型耐藥）的變化。在用沙奎那韋治療並產生耐藥的病人中，分離到兩種蛋白酶突變株（L90M和G48V，前者為主，兩者同時發生少見）。一組I/II期臨床試驗的病人，聯合使用核苷類似物（ddc和/或AZT）治療，一年內基因型耐藥的發生率大約是38%（39例中有15例）。與沙奎那韋治療有關的表型和基因型改變的臨床意義尚不清楚。

在III期臨床試驗NV14526和SV14604中，沙奎那韋聯合ddc（有/無AZT）治療1年的病例，L90M發生率≤20%，治療24周（2/81例）和48（2/75例）周后，G48V的發生率大約是2~3%。沙奎那韋單藥治療時，以上替代現象的發生似乎與病毒復發相關（12/13例）。不過，僅有少數復發病例（6/22例）存在替代突變。

與其他抗逆轉錄病毒藥物的交叉耐藥性：沙奎那韋與逆轉錄酶抑制劑的交叉耐藥不多，因為兩者的靶酶不同。對AZT耐藥的HIV分離株對沙奎那韋仍敏感，相反，對沙奎那韋耐藥的毒株對AZT仍敏感。一項病毒對蛋白酶抑制劑的（沙奎那韋、茚地那韋、利托那韋、奈非那韋、安潑那韋）敏感性研究中，從37例患者中分離到41株病毒，這些病人分別用沙奎那韋和/或核苷類似物RT抑制劑治療20~147周。其中，22株對沙奎那韋耐藥。這些病人中27%（6/22例）對其他抑制劑無交叉耐藥，8%（4/22例）顯示廣泛交叉耐藥。沙奎那韋治療會出現獨特、持續的病毒突變型。

療效

經治療和未經治療的HIV-1感染者，在沙奎那韋與ddc和/或AZT聯合治療後，用生物學標記（CD4細胞計數和血漿RNA）來評估其臨床的轉歸。

在NV14256研究中，先用AZT治療病人（CD4細胞在50與300/立方毫米間），然後用沙奎那韋聯合ddc治療，與單用ddc比較，聯合治療延長了第一次AIDS患者出現合併症狀或死亡的時間。

聯合治療可以使AIDS合併症或垂危狀態的危險性減少53%，死亡率減少72%。這與治療18個月後AIDS合併症或死亡率由29.4%降至16.0%是相符的；同樣，單純死亡率由8.6%降至4.1%。在3個治療組中，平均療程為11~13個月，平均隨訪時間是17個月。

該研究中，所有治療組CD4細胞基線計數平均為156~176/立方毫米。16周后（DAVG16），沙奎那韋聯合ddc治療組CD4細胞增加26/立方毫米，血漿病毒載量減少0.6log10RNA拷貝/毫升。16周時，CD4細胞平均值增加47/立方毫米。12周時，血漿病毒載量平均值降低0.7log10RNA拷貝/毫升。

SV14604是隨機、多中心、雙盲、Ⅲ期、平行研究，比較AZT+ddc、沙奎那韋+AZT和沙奎那韋+AZT+ddc三者對於未經治療或最少治療的HIV感染者的療效。第四組是AZT單純用藥，該組被中止，病人轉至沙奎那韋+AZT+ddc組，組成“延遲的”三聯治療組。總共3485例患者納入治療，並有隨訪資料（ITT人群）。三組間CD4細胞和HIV RNA基線平均值分別為199~204/立方毫米和5.0~5.1log10拷貝/毫升。平均治療時間約14個月，對AIDS合併症和死亡者隨訪的平均隨訪時間約為17個月。

沙奎那韋+AZT+ddc治療組，出現第一次AIDS合併症或死亡的例數是76，比AZT+ddc治療組142例明顯減少（P=0.0001）。比較一開始就用沙奎那韋+AZT+ddc三聯治療與延遲的三聯治療，顯示前者發生AIDS合併症或死亡共76例，後者116例（P=0.001），有明顯差別。

三聯治療組患者CD4細胞計數較基線水平升高為71/立方毫米，比AZT+ddc二聯治療組升高（40/立方毫米）為明顯。相應的，前者血漿基線HIV RNA下降（-1.5log10拷貝/毫升）比後者（-1.1log10拷貝/毫升）更明顯。48周后，兩個治療組CD4細胞和HIV RNA變化的差異有統計學意義（P=0.0001）。

沙奎那韋單藥治療僅顯示出有限、短暫的抗病毒活性。因此，沙奎那韋必須與其他抗逆轉錄病毒藥合用。

藥代動力學

成人吸收、生物利用度和食物的影響

健康志願者，單次口服600毫克沙奎那韋，空腹狀態下，吸收程度（用AUC來反映）為24毫微克.小時/毫升（CV33%），但在進食一頓豐富的早餐後（48克蛋白質、60克碳水化合物、57克脂肪；1006kcal熱量）後，最大吸收為161毫微克/毫升（CV35%）。食物將達峰時間由2.4小時延長至3.8小時。相應的，平均血漿濃度可從3.0毫微克/毫升增加至35.5毫微克/毫升。食物的作用可持續2小時。因此，沙奎那韋應在餐後2小時內服用。

8個健康志願者，飽餐早飯後，單次服用沙奎那韋600毫克（3x200毫克），絕對生物利用度平均為4%（範圍是1~9%）。有限的生物利用度可能與吸收不完全和廣泛的首過代謝有關。與食物同服可以增加生物利用度，但胃液pH值的作用並不重要。

餐後多次服用沙奎那韋（25~600毫克，每日三次），同按比例增加24倍藥物劑量相比，其暴露量增大50倍。HIV感染者多次服藥（600毫克，每日三次），其穩態的AUC藥物濃度-時間曲線比單次服藥增加2.5倍（95%CI1.6至3.8）。

HIV感染者，餐後或在進食小吃後服沙奎那韋（600毫克，每日三次），其AUC和Cmax是接受同樣劑量沙奎那韋健康志願者的兩倍（見下）。

患者、健康志願者的平均AUC（%CV）和C_max

AUC8（劑量間隔）ng.h/ml Cmax ng/ml

健康志願者（n=6） 359.0(46) 90.39(49)

患者（n=113） 757.2(84) 253.3(99)

HIV陽性患者胃腸道吸收並不受腹瀉的影響，用沙奎那韋也不引起腹瀉。

沙奎那韋是MDR1多種藥物轉運的底物（P-糖蛋白，P-gp）。

成人體內分布

沙奎那韋廣泛分布在組織內。靜脈注射沙奎那韋12毫克後，穩態分布容積是700升（CV39%）。沙奎那韋的蛋白結合率（約為98%）高，在15~700毫微克/毫升濃度範圍內不受影響。2例接受沙奎那韋（600毫克，每日三次）的患者，其腦脊液中的沙奎那韋濃度與相應血漿濃度比（量很少），可以忽略。

成人代謝與清除

用人肝微粒體進行的體外研究顯示，90%以上的沙奎那韋是在肝臟由細胞色素P450介導的特異同工酶CYP3A4代謝的。根據體外試驗的結果，沙奎那韋可快速代謝為單體和去羥基化無活性化合物。以14C標記的沙奎那韋600毫克口服（n=8），進行的質量平衡試驗顯示，服藥4天后，8例糞便和尿液中的放射性分別是88%和1%；而4例靜脈注射14C標記的沙奎那韋10.5毫克後，糞便和尿中的放射性分別測得為81%和3%。在物質平衡試驗中，口服給藥後，13%的沙奎那韋以原型存在於血漿中，其餘是代謝產物；靜脈注射後，66%以原型存在於血中，其餘以代謝後成分存在。以上結果提示，沙奎那韋經過廣泛的首過代謝。

機體對靜注沙奎那韋6、36、72毫克後清除率很高，為1.14升/小時/千克（CV12%），略高於肝血流，並為常數。體記憶體留時間平均為7小時。

適應症

沙奎那韋可與其他抗逆轉錄病毒藥物聯合使用治療成人HIV-1感染。

用法與用量

標準劑量

成人及16歲以上兒童：推薦方案是與核苷類似物聯合用藥，餐後2小時內服用沙奎那韋600毫克，每天3次。聯合使用的抗逆轉錄病毒藥物的劑量參考處方手冊。與其他蛋白酶抑制劑合用時，沙奎那韋應減量（見【藥物相互作用】）。與其他蛋白酶抑制劑一樣，強烈推薦按醫囑服藥。

劑量調整

聯合用藥：可能出現與沙奎那韋相關的毒性反應時，應該停用沙奎那韋。不推薦使用少於（600毫克，每日三次）的沙奎那韋。由於其他抗逆轉錄病毒藥物（如利托那韋）可能增加沙奎那韋的血漿濃度，因此聯合使用時應減少沙奎那韋的用量（見【藥物相互作用】）。

肝/腎功能受損的患者：輕、中度肝/腎功能受損的患者不需調整劑量。對嚴重肝/腎功能受損的患者應慎用（見警告）。

不良反應

本品臨床試驗的經驗與扎西他濱和/或齊多夫定聯合用藥時，沙奎那韋並不增加或改變這兩藥的毒性。

臨床試驗中，患者對本品出現最多的不良事件為腹瀉、腹部不適、噁心（包括聯合用藥中已知的與齊多夫定和扎西他濱相關毒性反應）。

以下列出了在一類關鍵性研究中出現的不良事件，包括單用本品治療者（327例）。研究者考慮與沙奎那韋間接相關的不良反應發生率（輕、中、重度）為>2%者如下：

皮膚及其附屬物：皮疹（5%）、瘙癢（3%）。

中樞和外周神經系統：頭痛（8%）、周圍神經病（8%）、四肢麻木。

禁忌

哺乳期婦女，對本藥過敏者，嚴重肝損害禁用。

藥物相互作用

1、常與利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、利福布丁、地拉韋啶、奈韋拉平、CYP3A4酶底物聯合套用治療HIV感染。與西地那非、核苷逆轉錄酶抑制劑、匹莫齊特合用，會導致重度心律失常、神經或其它毒性。降低雌激素的作用，需改用或增加其它避孕措施。增加地高辛和maraviroc的血濃度。降低美沙酮的血濃度。與氟康唑、雷尼替丁或埃索美拉唑合用，本藥血濃度降低。

2、嚴重藥物相互作用:與阿司咪唑、特非那定、麥角衍生物、西沙必利、咪達唑侖或三唑侖合用，會導致嚴重的副作用如心律失常。利福平與沙奎那韋或利托那韋合用，會引發嚴重肝毒性。與HMG-輔酶A還原酶抑制劑(經CYP3A4代謝)合用，發生肌病的風險增加。

3、對實驗室檢查結果的影響：導致實驗室結果異常，如肝酶和膽紅素升高，肌酸磷酸激酶和血脂升高。

4、與食物的相互作用：服食聖約翰草會導致本藥血濃度降低，療效減弱，增加發生耐藥的風險。