《rhIL-1Ra防治腫瘤化療所致中性粒細胞減少症的藥理機制研究》是依託上海交通大學，由韓偉擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：rhIL-1Ra防治腫瘤化療所致中性粒細胞減少症的藥理機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：韓偉
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
化療導致的中性粒細胞減少症（CIN）是影響抗腫瘤藥物套用的關鍵性劑量限制因素。目前臨床使用的造血生長因子類藥物僅能暫時幫助病人恢復，長期使用會導致不可逆的骨髓造血功能衰竭，不能從根本上改變化療藥物對造血乾/祖細胞的毒副作用。前期工作已證實：IL-1Ra通過可逆性減少造血細胞進入細胞周期活躍期，增強其對化療藥的細胞毒耐受性，從而保護造血乾/祖細胞。本項目選擇貼近臨床實際的荷瘤小鼠化療模型，通過研究rhIL-1Ra防治CIN的藥效藥理作用，深入揭示IL-1Ra在骨髓損傷修復過程中與CIN的病因、病程、疾病嚴重程度之間的關係，重點開展IL-1Ra在分子水平的作用機制研究，尋找作用靶細胞和靶基因，確證rhIL-1Ra在腫瘤化療過程中既能保護骨髓造血功能又不影響化療對腫瘤的治療效果，為臨床前研究提供可靠依據。本課題組在IL-1Ra與骨髓造血方面有完善的研究基礎和工作條件，為項目完成奠定堅實的基礎。
結題摘要
在項目《rhIL-1Ra防治腫瘤化療所致中性粒細胞減少症的藥理機制研究》中，我們以5-FU化療建立經典的骨髓細胞損傷-造血功能重建模型，發現化療後小鼠外周血中性粒細胞、血小板，以及骨髓細胞總數，均出現顯著的先下降後上升的變化規律，並且損傷最嚴重的時間點出現在化療後第7天。與此同時，骨髓細胞的細胞周期達到增殖高峰期，從而促使骨髓和外周血進入恢復期。在此過程中，IL-1家族的主要成員，包括抑制因子IL-1Ra、激活因子IL-1以及活性受體IL-1RI，在mRNA和蛋白水平均表現出顯著的先上升後下降的變化規律，說明5-FU化療能夠造成骨髓和外周血的損傷，同時激活或上調了IL-1家族的表達，提示了IL-1系統在化療導致的骨髓損傷修復過程中具有潛在的調控作用。通過量效、時效和給藥途徑實驗，我們確定了rhIL-1Ra的最適給藥方案為：化療前連續5天給藥，每天1次，皮下注射劑量為2 - 3 mg/kg。在不同化療劑量時，此給藥方案均能顯著降低小鼠的死亡率、血小板減少症和中性粒細胞減少症（CIN）的發生率和嚴重程度。與臨床治療手段G-CSF和BMT陽性對照組相比， rhIL-1Ra同樣具有防治化療導致荷瘤小鼠CIN的藥效學作用，且不影響化療藥物對腫瘤細胞的殺傷能力。化療後rhIL-1Ra給藥組中存在更多的處於增殖期的造血細胞，特別是承擔粒系增殖分化功能的乾祖細胞，說明rhIL-1Ra的預防性使用促進了化療後骨髓細胞的恢復，從而減少了外周血CIN的發生率和嚴重程度。進一步研究發現，rhIL-1Ra給藥組小鼠骨髓細胞中p53和p21的表達顯著上升，而IL-1RI敲除小鼠則無此作用。說明外源性的IL-1Ra，依賴於IL-1RI的存在，選擇性的上調骨髓細胞、而不是腫瘤細胞內p53和其下游靶基因p21的表達水平，驅使快速增殖的骨髓造血細胞暫時脫離細胞周期進入休眠期。這種細胞周期阻滯作用改變了骨髓細胞的狀態，減弱了其對化療的敏感性。最終，逃逸了化療損傷的、受保護的造血乾祖細胞加速了骨髓和外周血的恢復，減少了腫瘤化療所致中性粒細胞減少症的發生率和嚴重程度。rhIL-1Ra的高安全性以及穩定的治療效果，為臨床腫瘤患者化療導致的骨髓抑制提供了一個新的思路和預防性治療策略。
