pd-1抑制劑

程式性細胞死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）及其配體（PD-L1）抑制劑是免疫哨點單抗藥物，其應答之廣度、深度、和持久性均十分罕見，是近年來腫瘤免疫療法研究的熱點。已上市的尼伏單抗（nivolumab）和潘利珠單抗（pembrolizumab）屬於PD-1抑制劑，主要用於黑素瘤和非小細胞肺癌的治療，對腎細胞癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤等的療效還在大規模臨床試驗中。PD-L1抑制劑阿替珠單抗（atezolizumab）、度伐單抗（durvalumab）和阿維單抗（avelumab）已被批准用於治療尿道上皮癌，還有其他幾種藥物尚處於早期臨床試驗階段。

基本介紹

• 藥品名稱：PD-1抑制劑
• 是否處方藥：處方藥
• 主要適用症：腫瘤

1 、抗腫瘤機制

PD-1主要在激活的T細胞和B細胞中表達，功能是抑制細胞的激活，這是免疫系統的一種正常的自穩機制，因為過度的T/B細胞激活會引起自身免疫病，所以PD-1是我們人體的一道護身符。但是，腫瘤微環境會誘導浸潤的T細胞高表達PD-1分子，腫瘤細胞會高表達PD-1的配體PD-L1和PD-L2，導致腫瘤微環境中PD-1通路持續激活，T細胞功能被抑制，無法殺傷腫瘤細胞。PD-1的抗體可以阻斷這一通路，部分恢復T細胞的功能，使這些細胞能夠繼續殺傷腫瘤細胞。

PD-L1在多種腫瘤細胞中均有上調錶達，它與 T細胞上的PD-1結合，抑制 T細胞增殖和活化，使T細胞處於失活狀態，最終誘導免疫逃逸。兩種抑制劑均可阻斷PD-1和PD-L1的結合，上調T細胞的生長和增殖，增強 T細胞對腫瘤細胞的識別，激活其攻擊和殺傷功能，通過調動人體自身的免疫功能實現抗腫瘤作用。

2、已上市的PD-1/PD-L1抑制劑

2.1尼伏單抗

尼伏單抗（nivolumab）是一種結合於程式性死亡受體-1（PD-1）的單克隆抗體，通過阻斷PD-1及其配體PD-L1和PD-L2間相互作用，從而阻斷PD-1通路介導的免疫抑制反應，包括抗腫瘤免疫反應。2014年被美國FDA批准用於黑色素瘤患者，2015年被美國FDA批准用於治療非小細胞肺癌（NSCLC），是首個肺癌免疫療法藥物。劑量和用法：3mg*kg，靜脈輸注60min，每2周1次，直至疾病進展或不可接受毒性。警告和注意事項： ①免疫介導肺炎。②免疫介導結腸炎。③免疫介導肝炎，監測肝功能變化。④免疫介導腎炎和腎功能不全，監測腎功能變化。⑤免疫介導甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進，監測甲狀腺功能變化。⑥胚胎-胎兒毒性。不良反應：最常見皮疹。特殊人群用藥：妊娠期：妊娠期婦女給予nivolumab可致胎兒危害，應禁用，如確需使用，應權衡利弊；哺乳期：哺乳期婦女應權衡利弊，停止哺乳；有生殖潛能女性和男性：建議有生殖潛能女性，用nivolumab治療期間和末次劑量後至少5個月使用有效避孕；兒童和老年人：nivolumab的安全性和有效性尚未做充分研究；肝腎受損患者：尚無劑量調整建議。

2.2潘利珠單抗

潘利珠單抗（pembrolizumab）是人源化單克隆抗體，阻斷PD-1和其配體間相互作用，是一個IgG4κ免疫球蛋白。適用於不可切除或轉移性黑素瘤的治療。劑量和用法：每3周給予2 mg/kg， 30 min 靜注。警告和注意事項：①免疫介導不良反應，根據反應的嚴重程度給予皮質激素。②免疫介導結腸炎。③免疫介導肝炎，監視肝功能變化。④免疫介導垂體炎。⑤免疫介導腎炎，監視腎功能變化。⑥免疫介導甲狀腺功能亢進和甲狀腺功能減退，監視甲狀腺功能變化。⑦胚胎-胎兒毒性。

2.3 阿替珠單抗

美國FD A於2016年5月18日批准基因泰克 (Genentech )公司的Atezolizumab(商品名：Tecentriq)注射液上市，用於治療 接受含鉑化療期間/之後或接受含鉑化療的新輔助療法/輔助療法12個月內疾 病進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌。本藥的有效性和安全性經1項多中心、非盲、2佇列試驗證明。佇列2受試者為接受含鉑化療期間/之後或接受含鉑化療的新輔助療法/輔助療法12個月內疾病進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者。主要療效結果測定客觀緩解率(ORR)和緩解持續時間(DoR)。試驗結果顯示，佇列2中，所有受試者ORR為14.8%，尚未達中位緩解持續時間。本藥最常見的不良反應為疲勞、食慾減退、噁心、尿路感染、發熱、便秘。

2.4度伐單抗

度伐單抗（durvalumab）是由阿斯利康公司研發的PD-L1抑制劑，適應證與阿替珠單抗相同，都是轉移性尿路上皮癌。Antonia等研究了度伐單抗與 CTLA-4抗體tremeli⁃mumab聯合用藥對NSCLC患者的最優劑量。這項多中心、 非隨機、 開放的Ⅰb期臨床試驗招募了102名確診為晚期鱗狀或非鱗狀 NSCLC 的患者。度伐單抗劑量分別為3、10、15和20 mg/kg，給藥1次/4周；或 10 mg/kg，給藥 1次/2周。曲利木單抗劑量分別為1、3和10 mg/kg，給藥 6次/4周，之後 12周給藥 3次。綜合考慮客觀緩解率和ADR發生率，該研究確定聯合用藥最優劑量為度伐單抗20 mg/kg，給藥1次/4周，曲利木單抗 1 mg/kg。這樣患者耐受性良好， 並且PD-L1表達水平不同的患者均能獲得較好療效。該研究還確定了度伐單抗對 NSCLC患者的最佳劑量，後續 3 期臨床試驗正在進行中。Kelly 等開展了Ⅰb和Ⅱ期臨床試驗，考察上述兩藥單藥治療或聯合用藥對復發性或轉移性胃癌、胃食管交界腺癌的療效。結果發現，聯合用藥比單藥治療的抗腫瘤療效更好， 可獲得更長的無進展生存期和更高的緩解率。此外，臨床試驗還發現度伐單抗對間皮瘤、晚期實體瘤、 鱗狀頭頸瘤有良好療效。

2.5阿維單抗

阿維單抗（avelumab）是由默克雪蘭諾和輝瑞公司共同研發的PD-L1抑制劑， 2015年ASCO公布了多項該藥的Ⅰ期臨床試驗結果。美國 FDA已授予其孤兒藥和突破性藥物資格，以及治療梅克爾細胞癌（Merkel cell carcinoma）的優先審批資格。目前，阿維單抗對NSCLC、胃癌、胃食管交界腺癌、乳腺癌、黑素瘤等腫瘤的臨床試驗正在加緊開展中。

3、幾個值得關注的問題

第一、拓展一線用藥的可能性。如默克欲申請Keytruda作為黑色瘤的一線藥物，其在Keynote-6實驗中戰勝了現在標準療法Yervoy。百時美也在尋求Opdivo．Yervoy組準成為黑色素瘤一線藥物的機會。

第二、發展合適的臨床生物標記物，以進一步細化PD-1抑制劑的應答人群。如Keytruda批准的肺癌適應證針對的是PD-Ll陽性的患者，而施貴寶的opdivo並沒有這個限制。另外，在一項41位晚期癌症患者參與的2期臨床實驗(NCTOl876511)中，存在基因錯配修復缺陷的腫瘤患者有40%-70%出現腫瘤縮小，而錯配修復功能完好的患者對Keytruda的應答率為零。

第三，PD-1抑制劑和其他療法合以進一步提高應答率，這可能是未來製藥工業的一大研究方向。目前，PD-1抑制劑作為單藥使用對實瘤的整體應答率較低(15%-20%)，除黑色素瘤為50%。近來，施貴寶以17．4億美元買斷了Five Prime集落刺激因子1受體(CSFlR)抗體藥物的全球權利，處於I期臨床的FPA008有望與opdivo聯合。默沙東與美國製藥公司Incyte達成合作，推進一項3期臨床以評估Incyte的選擇性IDOl抑制劑Epacadostat與eytruda聯合作為一線療法治療晚期或轉移性黑色素瘤的效果。雖然複方組合前景廣闊，但目前的抗腫瘤藥治療窗El普遍較窄，聯合用藥的效果仍難以預測。目前已上市的divo/Yervoy聯合用藥雖然在晚期黑色素瘤表現出療效優勢，但其明顯的毒副作用也限制了其套用。近來：阿斯列康的T790變異EGFR抑制劑AZD9291和PD-LI抗體Durvalumab組合研究也因臨床研究中發現肺間傷而暫停了試驗。

第四，PD-1抑制劑目前還沒在中國上市，未來其高昂的價格也可能成為制約，其每月治療費用高達1．25萬美。但值得令人期待的是，我國的創新型製藥企業也正在奮起直追，如江蘇恆瑞以7．7億美元將其PD-1抗體SHR-1210海外權益出售給了Incyte公司一起聯合開發。我們期待這類抗腫瘤藥早日進人中國市場，及早去治療甚至治癒腫瘤患者。