pRB介導NuRD 複合物與H3K4去甲基化相互作用的機制研究

《pRB介導NuRD 複合物與H3K4去甲基化相互作用的機制研究》是依託北京大學，由朱衛國擔任負責人的重大研究計畫。

基本介紹

• 中文名：pRB介導NuRD 複合物與H3K4去甲基化相互作用的機制研究
• 項目負責人：朱衛國
• 依託單位：北京大學
• 項目類別：重大研究計畫

項目摘要

組蛋白H3K4和K3K9甲基化在基因調節中的作用是相互制約的。Rb在招募組蛋白甲基化/去甲基化酶到H3K4/H3K9的過程中起重要的作用。Rb招募SUV39或Hp1到H3K9引起H3K9甲基化，從而導致基因失活。Rb還可通過RBp2使H3K4去甲基化，維持基因失活狀態。我們的預試驗表明：無論H3K4是否甲基化，在體外均與NuRD複合物中的Rbbp4/7或MTA結合。但在體內Rbbp4/7或MTA只能和非甲基化的H3H4結合，從而提示NuRD複合物與H3的結合在體內受其它蛋白的調控或介導。通過RNAi等試驗，我們初步得出Rb參與介導H3K4去甲基化和NuRD複合物相互作用的可能性。本研究擬核實NuRD複合物抑制基因表達與H3K4去甲基化狀態的關係，鑑定NuRD複合物中與Rb結合的蛋白，明確Rb在組蛋白修飾和基因調控中的作用。

結題摘要

核小體重塑和去乙醯化(NuRD)複合物在基因抑制中發揮著重要的作用。 在我們的課題研究中發現NuRD複合物與另一個重要的表觀遺傳學複合物PRC2互相結合而共同發揮抑制作用。通過ChIP-seq等實驗我們發現兩個複合物共同調節一系列目的基因，從而在多種生理過程中協調發揮重要的作用。 在腫瘤學基礎研究的過程中，我們還發現腫瘤抑制因子FoxO1是誘導細胞自噬的關鍵蛋白。細胞漿內的FoxO1與組蛋白去乙醯化酶SIRT2結合而保持非活性狀態，但在應激情況下FoxO1與SIRT2脫離而變成活化狀態的乙醯化FoxO1；該活化狀態的FoxO1又特異結合自噬關鍵蛋白ATG7，從而激發了細胞自噬過程，該結果發表在著名雜誌Nature Cell Biology上，廣受好評。此外我們通過進一步建立表觀遺傳學調控機制、蛋白修飾與自噬、DNA損傷修復、腫瘤發生髮展等生理過程之間的聯繫，相繼以通訊作者身份發表了多篇高質量論文在PNAS, Cell Research, Autophagy, Neoplasia, DNA repair等雜誌上。