《p53與RCC2反饋調節網路研究及其對結腸癌轉移的影響》是依託北京大學，由劉楊擔任負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：p53與RCC2反饋調節網路研究及其對結腸癌轉移的影響
- 項目負責人：劉楊
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
p53是最著名的抑癌基因，可與下游靶基因的啟動子區反應元件結合，從轉錄水平調節基因表達水平。我們的前期實驗發現p53可通過非經典反應元件結構調控一個新的靶基因RCC2，並預測其在結腸癌轉移的EMT過程中發揮抑制作用。此外，RCC2蛋白還可與p53蛋白結合併促進其表達，顯示兩蛋白間可能形成獨特的正反饋調節迴路。本項目將利用分子生物學手段以及RCC2基因敲除小鼠等動物模型對RCC2和p53開展深入研究，旨在揭示p53與RCC2間的新的分子調控網路並評價其對結腸癌形成及轉移的影響，進一步擴展對p53通過蛋白編碼基因參與調控EMT過程的研究認識。我們還將鑑定出p53可識別的一個特殊反應元件結構並明確其對p53調控的作用。預期此項研究將完善p53調控網路並為結腸癌的個體化治療及預後評價提供理論依據。
結題摘要
腫瘤轉移是腫瘤發生髮展過程中的多發事件，也是腫瘤致死的重要原因。儘管多年來人們對腫瘤轉移研究逐漸深入，但其中的誘發因素以及相關的分子調控通路如何有效抑制腫瘤轉移仍然所知有限。目前認為p53在抑制腫瘤發生方面發揮重要作用，因其可調控下游諸多基因的表達激活或表達抑制過程，從而應對細胞對於外界刺激下的特異性應答過程（包括誘導細胞周期阻滯、細胞凋亡、細胞自噬，介導DNA損傷修復及調控細胞代謝等）來抑制腫瘤發生。之前的研究表明 p53還參與調控腫瘤轉移。通過直接或間接影響與腫瘤轉移相關的分子功能，p53 參與了諸如抑制上皮間充質轉換，維持 E-cadherin 蛋白表達，維持細胞外基質完整性等過程。此外 p53 還被報導通過影響 RHO 家族小 GTPase Rac1 蛋白的激活過程參與調控細胞運動。但對於 p53 影響 Rac1 激活的相關分子調控通路尚不明確。 本研究通過找尋 p53的下游分子調控網路，發現並鑑定了一個新的 p53 調控靶點RCC2。通過相關分子生物學研究方法證實了p53 可以通過結合到 RCC2 基因啟動子區域的一段獨特的迴文序列結構而參與激活RCC2的表達。在相應細胞及裸鼠轉移模型中我們觀察到 RCC2 缺失後顯著促進了腫瘤細胞轉移。後續在研究 RCC2 調控的下游分子時，我們發現 RCC2 可以結合 Rac1並抑制其激活。進一步研究證實RCC2 對 Rac1 功能的抑制作用是通過促進 Rac1 自身水解GTP 分子從而轉換 Rac1 至其功能抑制狀態。RCC2 基因敲除後 Rac1 處於過度激活狀態，導致細胞表面絲狀偽足增多，從而增強細胞的運動速率，同時抑制了細胞感應胞外基質濃度變化的能力從而誘發了細胞隨機遷移，共同促發了細胞轉移。 通過本項目的研究，我們揭示了p53 與 RCC2 的相互作用機制，鑑定了一個新的 p53/RCC2/Rac1分子調控通路，並且確定了這一通路對結腸癌轉移的影響。該工作補充了p53 影響細胞轉移過程的分子機制。相關分子通路可能成為抑制結腸癌轉移的絕好標靶，為腫瘤的個體化治療以及預後評估提供理論依據。
