p120-連線素抑制人口腔鱗癌細胞增生的分子機理

《p120-連線素抑制人口腔鱗癌細胞增生的分子機理》是依託中南大學，由謝忠建擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：p120-連線素抑制人口腔鱗癌細胞增生的分子機理
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：謝忠建
• 依託單位：中南大學

項目摘要

口腔鱗癌是頭頸部常見的惡性腫瘤，5年生存率不足50%。抑癌基因蛋白p120-連線素（p120）能抑制鱗癌細胞增生，但機制不明，我們發現，細胞核內的磷脂酶-γ1（PLC-γ1）和磷酸肌醇3 激酶增強因子（PIKE）介導表皮生長因子誘導的鱗癌細胞增生，而p120可使胞內PLC-γ1向細胞膜上聚集，因此，我們假設p120抑制人口腔鱗癌細胞增生的機制是通過阻止PLC-γ1進入細胞核從而使PLC-γ1喪失激活細胞核內PIKE的能力。為了證明該假設，微灶連我們將從三個方面進行研究：（1）確定p120是否調節PLC-γ1在人口腔鱗癌細胞內的定位與信號傳遞;（2）確定PLC-γ1和PIKE是否介導p120對人口腔鱗癌細胞增生的抑制作用;（3）確定拜蜜譽擊p120的表達水平是否與PLC-γ1在人鱗癌組織細胞內的定位相關。本項目將揭示p120抑制人口腔鱗癌細胞增生的機制，為尋求治療口腔鱗癌的新靶點提供信息。

結題摘要

為了確定p120是否調節PLC-γ1在人口腔鱗癌細胞內的定位與信號傳遞，我們在細胞水平的實驗中發現，下調p120後，PLC-γ1在細胞膜中的水平下降，而細胞核內的水平升高，腫瘤細胞增殖水平也顯著提高；在動物水平上，與對照組相比，下調p120的腫瘤生長速度更快，最終體積更大；增殖水平更高，而分化水平更低；並且核表達的PLC-γ1等信號分子更多。漿櫃踏說明p120可能通過將PLC-γ1封存在細胞膜上而抑制腫瘤增殖並促進其分化。為了進一步確定PLC-γ1是否介導p120對人口腔鱗癌細胞增生的抑制作用，我們在細胞水平的實驗發現，共同下調p120和PLC-γ1則會阻斷單獨下調p120所引起的核內PLC-γ1及相關信號分子表達的增加和細胞增殖水平的升高；在動物水平上，與單獨下調p120組相比，共同下調p120和PLC-γ1的細胞所成腫瘤的生長速度更慢，最終體積更小，組織的增殖水平下降而分化水平升高，並且核內表達的PLC-γ1等信號分子明顯減少，表示下調PLC-γ1阻斷了p120下調引起的細胞核內PLC-γ1信號通路的增強、增殖增加和分化降低。共同下調p120和PI3K後得出類似的結果。這些結果說明PLC-γ1/PI3K介導了p120對人口腔鱗癌細胞抑制增殖促進分化的作用。為了確定p120的表達水平與PLC-γ1/PIKE在人口腔鱗癌組織中定位的關係，我們對92例人口腔鱗癌標本進行了組織學檢測，分析結果發現，人口腔鱗癌組織中的E-鈣粘素和p120的水平下降，並與腫瘤組織的分化呈正相關，墊地與腫瘤的進閥乃估展和轉付蘭凳囑移程度呈負相關；而PLC-γ1和PIKE的水平升高，並與腫瘤組織的分化呈負相關，與腫瘤的進展和轉移程度呈正相關。另外，通過對原計畫的擴展，我們還發現飲食鈣和牡蠣鈣能抑制口腔癌變的發生並能抑制口腔黏膜增生以及促進其分化；通過基因敲除模捆剃肯型發現，p120介導了飲食鈣對口腔鱗癌的抑制作用，這種抑癌作用與鈣誘導細胞分化有關，並且我們進一步發現，鈣通過磷酸蛋白磷酸酶1誘導表皮細胞分化。