《microRNAs與腎臟滲透應激調控和尿液濃縮機制》是依託廈門大學，由楊雲青擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：microRNAs與腎臟滲透應激調控和尿液濃縮機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：楊雲青
- 依託單位：廈門大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
微小RNA (miRNAs)在腎臟生理調控中有重要的作用,而OREBP是目前唯一已知的一個可直接參與滲透應激調控的轉錄因子。在一篇最近發表於《核酸研究》的論文中，我們報導miR-200b和miR-717的下調與OREBP表達因應滲透應激的表達上調密切相關，首次揭示miRNA介導的基因沉默是腎細胞因應環境滲透壓改變而調整OREBP基因表達的重要調控機制。然而，生物信息學分析顯示，除了miR-200b和miR-717之外，還有多個來源於Sfbmt2 基因的 miRNA cluster成員可能在OREBP的轉錄後調控中有重要貢獻。本項目因而建議以我們已經建立的miR-466a轉基因小鼠模型為範例，深入研究Sfbmt2-cluster miRNAs在腎細胞中對滲透應激調控轉錄因子OREBP的調控作用。這些相關研究可望揭示OREBP表達調控、腎細胞和組織高滲應激調控以及尿液濃縮調控的新機制。
結題摘要
非編碼微小核糖核酸 (microRNAs)是多種細胞應激反應的非常關鍵的調控因子, 而活化T細胞核因子Nfat5 (亦稱OREBP/TonEBP, 滲透調控應答元件結合蛋白/滲漲度應答元件結合蛋白)在炎症反應和T-細胞的免疫功能、滲透應激調控、胚胎髮生、腫瘤侵襲、肌肉生成以及HIV複製等方面有重要功能。 在一篇之前發表於《核酸研究》NAR的論文中，楊雲青課題組報導miR-200b-3p 和miR-717 的下調與Nfat5因應滲透應激的顯著激活密切相關，首次揭示miRNA介導的基因沉默是腎細胞因應環境滲透壓改變而調整Nfat5基因表達的重要調控機制。然而，生物信息學分析顯示，小鼠Sfbmt2基因第十個內含子攜帶的一個miRNA基因簇 (chromosome 2 miRNA cluster, C2MC)的許多成員可能也在Nfat5的轉錄後調控中有重要貢獻。本項目因此旨在通過利用細胞和轉基因小鼠模型，研究C2MC的一個代表性成員miR-466a-3p及其近親在Nfat5表達和信號轉導，滲透應急調控以及尿液濃縮機制中的作用與機制。 本研究項目已取得的重要突破包括：1. miR-466(a/e)-3p以及一大組它們的C2MC近親miRNAs對滲透脅迫非常敏感;2. 抗利尿激素arginine vasopressin可在腎臟細胞中有效地負調控miR-200b-3p、miR-717、miR-466(a/e)-3p等滲透敏感miRNAs的表達並藉此參與Nfat5信號轉導和細胞滲透應激調控;3. miR-466a-3p在轉基因小鼠中的長時間過表達誘發了Nfat5信號轉導的異常調控、水鹽離子穩態失調、腎臟損傷以及類似於人類尿崩症的表現型。這些結果充分確立了滲透敏感miRNAs在腎臟應激調控中的關鍵作用。由於細胞應激反應有很多的共性，上述滲透敏感miRNAs可望在其他類型的細胞應激和穩態調控中有重要的貢獻。
