《miR-29對T細胞凋亡的影響以及對HIV感染的治療作用》是依託浙江大學，由陳瑋擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：miR-29對T細胞凋亡的影響以及對HIV感染的治療作用
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：陳瑋
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
本項目擬對HIV早期感染患者和正常人來源的CD4+T細胞進行miRNA表達譜比對，發現HIV感染可下調miR-29a和miR-29b的表達。進而觀察miR-29對人和小鼠T淋巴細胞凋亡的調控作用，並明確其下游的靶基因以及上游的調控信號。初步實驗結果表明，miR-29a antagomir可明顯促進人CD4+T細胞的凋亡，過表達miR-29則能明顯抑制免疫活化誘導的CD4+T細胞凋亡，提示miR-29的抗凋亡效應。候選靶基因檢測發現HIV感染患者CD4+T細胞中的Bid mRNA水平顯著高於正常人。在體外實驗基礎上，進一步觀察miR-29在小鼠體內的抗凋亡效應。最後觀察miR-29 mimic對HIV感染患者來源的CD4+T細胞，以及體外感染HIV病毒的正常人CD4+T細胞的抗凋亡作用，明確HIV感染過程中miR-29對CD4+T細胞的保護作用，以期為HIV感染的臨床治療提供新思路。
結題摘要
愛滋病已成為嚴重威脅世界人民健康的公共衛生問題，我國愛滋病感染率亦急劇上升，因此尋找愛滋病防治的新靶點已經成為目前的研究熱點。 本項目研究目標是明確miR-29對人和小鼠T淋巴細胞凋亡的調控作用，同時確立其作用的靶基因以及上游的調控信號。並利用體外感染HIV-1的CD4+T細胞，明確HIV感染過程中miR-29對CD4+T細胞的保護作用。 本項目對HIV早期感染患者和正常人來源的CD4+T細胞進行miRNA表達譜比對，發現HIV感染可明顯下調miR-29a和miR-29b的表達。功能研究發現，過表達miR-29家族成員可明顯抑制人和小鼠CD4+T細胞凋亡，而miR-29a antagomir可明顯促進人CD4+T細胞凋亡，小鼠體內實驗也證實了miR-29在CD4+T細胞的抗凋亡效應。深入機制研究發現miR-29主要通過作用靶基因——促凋亡分子Bid和puma來發揮抗凋亡作用。最新報導細胞pyroptosis是HIV感染誘導T細胞死亡的重要方式。我們利用Nigericin誘導capase-1進而促進pyroptosis，發現Nigericin也能顯著下調CD4+T細胞內miR-29家族成員的表達水平，表明HIV感染可同時誘導人CD4+T細胞的pyroptosis和apoptosis而導致細胞死亡。基於以上研究基礎，我們合成miR-29模擬物，發現其能明顯抑制HIV感染誘導的CD4+T細胞凋亡，提示miR-29a對HIV感染誘導的CD4+T細胞凋亡具有較好治療效果，可能為臨床HIV感染的臨床治療提供新思路。 本項目關鍵數據是miR-29a模擬物明顯抑制HIV感染誘導的CD4+T細胞凋亡，提示miR-29a在HIV感染中的治療作用，具備潛在的臨床套用前景。因此我們申請並獲得專利授權一項“一種抑制Bid蛋白表達的miR-29a模擬物及其套用”（專利號201510684221.X）。 本項目的科學意義：HIV感染可能通過下調CD4+T細胞內的miR-29來促進細胞凋亡，人為給予miR-29a能顯著抑制HIV感染引起的CD4+T細胞凋亡。同時有兩組研究者報導miR-29家族能降低HIV-1的複製水平和感染能力。因此miR-29能通過兩種不同機制來保護CD4+T細胞：抑制HIV病毒複製和抑制HIV引起的細胞凋亡。由此可見，miR-29在HIV感染的治療中具有良好的套用前景。
