eif4E3對心力衰竭發生的調控及分子機制

《eif4E3對心力衰竭發生的調控及分子機制》是依託同濟大學，由王歡擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：eif4E3對心力衰竭發生的調控及分子機制
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：王歡
• 依託單位：同濟大學

中文摘要

我們課題組長期致力於充血性心力衰竭（CHF）的發病機制研究，目前的研究重點集中在mRNA翻譯起始對CHF發病的重要作用。我們近期研究表明通過4EBP1、PKR及GCN2基因敲除增加mRNA翻譯起始可顯著抑制壓力負荷誘導的CHF。eif4E3是一種新型的翻譯起始抑制劑，我們預實驗發現eIF4E3基因敲除也可以明顯減緩TAC引起的CHF。然而eif4E3導致CHF的分子機制尚不完全清楚。本課題擬從動物、細胞及分子水平，從以下2個方面系統闡述eIF4E3在心力衰竭中的重要作用：①確定eif4E3在CHF進展中的作用和分子機制；②闡明心肌細胞特異性eif4E3基因敲除對治療CHF的作用。本研究將系統闡明eif4E3在心力衰竭中的作用及機制，為心力衰竭的防治提供新的分子靶點。

結題摘要

真核生物翻譯起始因子eif4e3其通過將mRNA帽結合蛋白eIF4E隔離，減弱翻譯起始複合物的形成，負向調控mRNA到蛋白質的翻譯過程。然而，eif4e3的一般生理作用及其在心力衰竭發展中的作用尚不清楚。我們證明了eif4e3在骨骼肌和心臟中高豐度表達，而eif4e3在衰竭的心臟中表達增加。與野生型小鼠比較，eif4e3基因敲除對小鼠的發育和生長沒有明顯的影響，但有趣的是，eif4e3 敲除顯著減輕了主動脈縮窄(TAC)誘導的左心室肥厚、左室功能紊亂和肺臟重構。eif4e3 敲除還會顯著增加心肌調節心臟功能的關鍵蛋白SERCA2a的表達。進一步的研究表明，eif4e3 敲除可引起多種調節能量代謝和線粒體生物發生的轉錄因子的增加，以及保護心臟的抗氧化劑和酶的增加。eif4e3 敲除也能顯著抑制TAC誘導的eifF4A蛋白表達降低，提高eifF4E活性。eif4e3 敲除保持了eIF4F的完整性。我們首次證明了抑制eif4e3可減輕壓力過負荷引起的小鼠心力衰竭，這表明針對eif4e3的治療干預可能是治療心力衰竭的一種新的治療方法。在本項目的支持下，我們同時研究發現心衰晚期肺臟炎症特別是T細胞的活化對其發展期關鍵作用，抑制T細胞的活化可以顯著抑制壓力過負荷誘導的心力衰竭的發展。