環狀RNA（circRNA）是一類特殊的非編碼RNA分子（在活體中有時也有表達），也是RNA領域最新的研究熱點。
與傳統的線性RNA（linear RNA，含5’和3’末端）不同，circRNA分子呈封閉環狀結構，不受RNA外切酶影響，表達更穩定，不易降解。在功能上，近年的研究表明，circRNA分子富含microRNA（miRNA）結合位點，在細胞中起到miRNA海綿（ miRNA sponge）的作用，進而解除miRNA對其靶基因的抑制作用，升高靶基因的表達水平；這一作用機制被稱為競爭性內源RNA（ceRNA）機制。通過與疾病關聯的miRNA相互作用， circRNA在疾病中發揮著重要的調控作用。
基本介紹
- 中文名：環狀核糖核酸
- 外文名：circRNA
- 構成：磷酸，核糖和鹼基
- 鹼基：A、G、C、U
- 原則：鹼基互補配對原則
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發現
在經典的基因表達模型（中心法則）中，由基因組所編碼的基因腳本以RNA分子的形式表達於每一個細胞中，每一個RNA分子由線性的化學"鹼基"串聯組成。現在是該對基因表達的傳統認知進行修訂的時候了，科學家們在裝滿古怪RNA的匣子中看到最新的玩意：天然生成的環狀RNA分子影響了基因表達。
隨著測序技術的進步，使得生物學家們累積了大量的RNA序列數據集，其中一些來自無尾巴的RNA。2012年，史丹福大學和霍華德休斯醫學研究所的科學家們發表在《Plos One》的一項研究首次證實在人體細胞的基因表達程式中，環形RNA分子而非線性RNA分子是一個更普遍的特徵。
檢測與研究
環形RNA轉錄早在上世紀90年代就被發現了，但是限於當時的技術和知識水平，科研工作者並不能對其進行充分而詳實的研究。最近發表在《自然·生物技術》上面的文章為我們提供了一個全新的對環形RNA進行研究的方法與認識。最近的研究已經顯示，在哺乳動物細胞中存在多種環形RNA，起作用多為對miRNA行使功能進行調控。儘管，目前只有少部分的環形RNA被發現，其中的大部分還是由於RNA的錯誤剪接產生的，但是，通過這個新方法可以更有效的細胞內的環形RNA進行捕獲與檢測。同時由於環形RNA在生物體內的重要作用，因此，在可期的未來，環形RNA的研究將會變得非常重要。
影響基因表達
同時發表在《自然》（Nature）雜誌上的這兩項研究，揭示出一些環狀RNA充當分子“海綿”，結合併封閉了稱作microRNAs的微小基因調控子。此外，研究人員推測環狀RNA還具有許多其他的功能。研究人員風趣地表示，這些分子構成了一個“隱秘而未知的RNA平行宇宙”。
這一重要發現再次提醒人們：RNA並不僅僅是DNA與編碼蛋白之間的一個平凡信使。在過去的20年裡，研究人員發現了大量的非常規RNA。一些長度意想不到的短，一些則長到令人感到驚訝，而另一些則顛覆常規具有阻止其他RNA鏈翻譯形成蛋白質的功能。
在此之前，環狀RNA一直"飛行於雷達之下"，因為從細胞內分離RNA的傳統方法無意中丟棄了這些環狀的分子。而實際上，線性RNA的優勢有可能一直是假象。經典的RNA測序方法只能分離具有特徵性分子“尾巴“的那些分子。環狀RNA的末端連線在一起，缺乏這些尾巴，因此被普遍忽略掉。環狀RNA比之前預想的更為豐富同時可能比之前所想的更為重要。
研究進展
農科院破譯環狀RNA調控豬產肉性狀分子機制
近日，中國農業科學院北京畜牧獸醫研究所“豬基因工程與種質創新團隊”和農業基因組研究所“豬基因組設計育種創新團隊”合作，歷時3年，開發出環狀RNA研究平台，繪製豬環狀RNA時空圖譜，破譯環狀RNA對豬產肉性狀形成調控機制，並構建首個農業動物的環狀RNA資料庫。該成果最近發表在國際基因組領域知名刊物《DNA research》。唐中林研究員為該文共同通訊作者，梁國明博士後為第一作者。
研究者從豬脂肪、心肌和肝等9種不同組織以及三個發育階段的骨骼肌中，系統鑑定5934個環狀RNA，分子特徵分析表明豬環狀RNA表達具有高度的時空特異性，與小鼠和人等物種具有較強的保守性；30%以上的環狀RNA作為miRNA的sponges對基因表達發揮重要調控作用；發現數百條骨骼肌中特異性豐富表達以及產肉性狀相關環狀RNA分子。進一步的功能分析表明：在出生後0-30天，circRNA主要調控骨骼肌的生長發育和肌纖維類型轉換；30-240天時，circRNA主要調控骨骼肌糖代謝和鈣離子信號。最後，研究人員構建了circRNA-miRNA-mRNA多維調控網路和環狀RNA資料庫。據悉，這是農業動物首張環狀RNA的時空圖譜和首個資料庫。
環狀RNA與大腦功能存在關聯
儘管上百種環狀RNA（circular RNA, circRNA）在哺乳動物大腦中大量存在，但是一個重要的問題仍未解決：它們實際上發揮著什麼作用？在一項新的研究中，來自德國馬克斯-德爾布呂克分子醫學中心的Nikolaus Rajewsky和他的團隊首次將一種circRNA與大腦功能關聯在一起。相關研究結果於2017年8月10日線上發表在Science期刊上，論文標題為“Loss of a mammalian circular RNA locus causes miRNA deregulation and affects brain function”。
Rajewsky團隊提出circRNA至少有時發揮著基因調節的作用。作為一種較大的單鏈環狀RNA，Cdr1as有大約1500個核苷酸，可能發揮著像海綿那樣吸收微RNA（microRNA, miRNA）的作用。比如，它為一種被稱作miR-7的microRNA提供70多個結合位點。microRNA是較短的RNA分子，通常結合到信使RNA（mRNA）的互補序列上，因而控制著細胞產生的特定蛋白數量。
在當前的這項研究中，Rajewsky團隊與馬克斯-德爾布呂克分子醫學中心的Carmen Birchmeier實驗室合作重新研究了Cdr1as。論文共同第一作者Monika Piwecka說，“這種特定的circRNA能夠在興奮性神經元中但不在神經膠質細胞中發現。在小鼠和人類的大腦組織中，存在兩種結合到它上的microRNA：miR-7和miR-671。”
接下來，Rajewsky和他的合作者們利用基因組編輯技術CRISPR/Cas9選擇性地剔除小鼠中的一種環狀RNA，即Cdr1as。在這些小鼠中，大多數microRNA的表達在4個研究的大腦區域中未被干擾。然而，miR-7下調錶達，miR-671上調錶達。這些變化是轉錄後發生的，這就與Cdr1as通常與細胞質中的這些microRNA相互作用的觀點相一致。
