《cRGD修飾的二級腦靶向遞藥系統的構建及轉運機制研究》是依託復旦大學，由秦晶擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：cRGD修飾的二級腦靶向遞藥系統的構建及轉運機制研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：秦晶
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
缺血性腦卒中發病時伴隨炎症反應發生，主要為白細胞持續跨越BBB並進一步到達腦內缺血組織。本課題旨在利用白細胞這一病理特性，將可與白細胞發生特異性結合的cRGD肽作為靶頭修飾載藥脂質體，構建新型腦內遞藥系統，使該系統與白細胞結合後持續跨越BBB，並進一步利用白細胞可繼續進入腦內缺血組織的特性實現對腦內特定部位的二級靶向遞藥，使藥物直接作用於缺血病灶。該系統可從腦卒中早期開始持續向腦內缺血組織遞藥，並維持局部藥物濃度，有利於藥物發揮藥效。本研究以依達拉奉為模型藥物，採用同位素示蹤、活體成像等技術進行組織分布、腦內缺血組織藥物累積、藥動學、藥效學研究以確證這一系統的二級腦靶向性，並通過研究其轉運方式、釋藥模式以及與白細胞的結合方式來闡明二級腦靶向機理。該系統的構建具有將藥理、病理、製劑有機結合的明顯特點和優勢，可形成自主智慧財產權，為腦靶向給藥系統研究提供新穎思路。
結題摘要
許多腦部疾病發生過程中均伴隨炎症反應發生，其特點是大量白細胞在腦內趨化因子作用下跨越血腦屏障（BBB）並向腦內病灶部位特異性聚集。本課題構建了以炎症回響為基礎的腦內二級靶向遞藥系統，採用cRGD為靶頭修飾脂質體（cRGDL），使cRGDL在體內特異性與白細胞結合，進而隨白細胞跨越BBB併到達腦內病灶。將該系統給予腦缺血再灌注（I/R）模型裸鼠，再灌後0-24小時給藥均具有明顯的腦靶向作用，且15h內維持缺血腦區藥物濃度為對側腦區的3倍；通過免疫螢光標記觀察到cRGDL隨白細胞一起游離出缺血區腦毛細血管壁到達腦實質，而未修飾的脂質體（PL）較少游離出腦毛細血管且不具有不同腦區的選擇性。將包載依達拉奉（Edaravone，ER）的cRGDL（cRGDL-ER）分別於再灌後0-24h給予I/R大鼠，均可顯著降低缺血腦區小膠質細胞的激活和神經元損傷，提高超氧化物歧化酶活力及總抗氧化能力，減少腦梗死體積並改善神經功能的恢復。證明cRGDL通過二級腦靶向作用增強了ER的抗氧化效果並有效地延長I/R治療時間窗。 將螢光標記的cRGDL給予IL-1β致炎症模型裸鼠，給藥後12h內均可見腦部較強螢光且顯著高於PL及藥物溶液；然後將包載三葉因子（TFF3）的脂質體（cRGDL-TFF3）給予嗅球切除模型大鼠，發現cRGDL組腦內基底外側杏仁核藥物濃度是藥物溶液組的2.8倍，是PL組1.7倍。通過誘導Fos蛋白表達，cRGDL-ER和cRGDL-TFF3均可明顯縮短大鼠強迫游泳時不動時間，減少進食抑制試驗潛伏期，增加溫和應激抑鬱大鼠糖水消耗量，且cRGDL組作用顯著高於PL組及溶液組。證明cRGDL通過二級靶向作用增強ER及TFF3抗抑鬱作用。 靶向機制研究證實cRGDL主要是通過與白細胞表面αvβ1整合素受體特異性的高親和力實現與其在體內穩定、高效的結合，結合率8h內維持在15%。然後脂質體以整體形式被白細胞吞噬。攜帶脂質體的白細胞通過與BBB表面ICAM及VCAM黏附蛋白結合跨越BBB並在IL-1β等趨化因子作用下到達腦內病灶。 綜上，本研究構建的cRGDL充分利用機體自身病理條件下的炎症反應實現二級腦靶向遞藥，且在腦內病灶持續、穩定釋藥提高治療效果，具有高效、長效特點。以上作用在I/R及抑鬱模型上均得到有力驗證和系統評價。本研究為該系統在腦部疾病治療中的套用提供有力依據和重要參考。
