cGAS-STING依賴的魚類新型天然免疫信號通路鑑定及其功能研究

《cGAS-STING依賴的魚類新型天然免疫信號通路鑑定及其功能研究》是依託浙江大學，由邵建忠擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：cGAS-STING依賴的魚類新型天然免疫信號通路鑑定及其功能研究
• 依託單位：浙江大學
• 項目負責人：邵建忠
• 項目類別：面上項目

項目摘要

本項目擬首次在魚類中系統開展新型胞質DNA模式識別受體cGAS及其介導的天然免疫信號通路研究。闡明cGAS催化合成cGAMP的酶學機制；鑑定cGAS依賴的干擾素和抗菌肽信號通路的分子組成、信號識別與轉導機制、免疫學功能及其在脊椎動物天然免疫中的保守性與起源進化規律；探索研究一條新的cGAS介導的STING-IL-6-Hepcidin信號途徑，揭示抗菌肽合成調控新機制。通過上述研究，闡明cGAS具有識別不同病原DNA感染信號並啟動抗病毒和抗細菌雙重天然免疫調節功能，是一種在進化中保守的普適性病原模式識別受體，為深入揭示包括魚類在內的脊椎動物天然免疫調控機制提供科學指導。在此基礎上，研究開發新型的cGAMP第二信使免疫抗病製劑，拓展環二核苷酸的套用領域，為魚類病害防治提供新的思路和策略。項目立題富有開拓和創新性，研究結果可以豐富魚類免疫學內容，對闡明天然免疫識別與調控的分子機制具有重要的意義。

結題摘要

cGAS (Cyclic GMP-AMP Synthase) 是一種重要的胞質DNA識別受體，具有催化合成cGAMP第二信使分子以啟動先天和適應性免疫等功能，並在諸多疾病的形成中發揮重要作用，成為近年免疫學研究的熱點。目前有關cGAS的研究主要見諸人類和部分哺乳動物，低等脊椎動物中尚缺少系統的研究。魚類作為早期脊椎動物的代表性物種，利用魚類開展cGAS研究，對揭示cGAS及其信號通路的分子與功能演化機制以及豐富先天免疫理論等都具有重要的意義。本項目在魚類中分離鑑定出cGASa和cGASb兩個同源分子，對其結構特徵、組織分布、亞細胞定位、合成產物、催化機制、分子演化規律以及在先天免疫信號通路和黏膜免疫中的功能開展了系統的探索研究。發現cGASa和cGASb具有Mab21、NTase core和鋅囊等保守的核心功能結構域以及非保守的富含鹼性胺基酸的氨基末端和包含跨膜區的羧基末端等特徵，廣泛表達於多種免疫組織並定位於細胞質。功能分析顯示，cGASa和cGASb都能通過寡聚化而合成2’3’-cGAMP，其中cGASa的合成能力大於cGASb，而cGASb能通過與cGASa形成異寡聚體而抑制cGASa合成2’3’-cGAMP的活性。cGASa和cGASb都能通過STING激活Ⅰ型IFN和NF-κB信號通路，並參與斑馬魚先天免疫防禦。通過構建系列突變體研究了cGASa/b的功能位點和作用機制。通過基因敲減等技術揭示了cGASa-STING介導的IFNφ1對IgZ黏膜免疫球蛋白的產生髮揮調控作用。本項目揭示了cGAS在硬骨魚類中的起源及其在早期脊椎動物中的功能機制，不僅豐富了魚類免疫學內容，為cGAS研究提供了新的實驗動物模型，而且為深入闡明以cGAS信號通路為代表的先天免疫系統的演化規律提供了重要科學依據。同時對於我國漁業生產中的病害免疫防治也具有重要潛在套用價值。