《cAMP信號在熱量限制延緩機體衰老中的作用研究》是依託清華大學，由王釗擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：cAMP信號在熱量限制延緩機體衰老中的作用研究
- 依託單位：清華大學
- 項目負責人：王釗
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
本課題旨在研究熱量限制對小鼠壽命延長作用的機理，探討熱量限制對衰老小鼠代謝功能的改善作用與cAMP信號水平的內在聯繫。通過對熱量限制小鼠、自然衰老小鼠和高脂飲食小鼠的cAMP信號及其上下游關鍵蛋白水平的測定，確定熱量限制延壽作用與cAMP信號水平之間的關係。通過考察外源性引發cAMP水平變化對衰老相關信號轉導通路和衰老相關疾病產生的影響，闡明cAMP對代謝紊亂所導致的衰老表征及相關退行性病變的干預作用和可能的分子機制。本課題主要從動物整體和重要器官水平考察cAMP信號水平增高對熱量限制延壽作用的貢獻，同時為了進一步揭示cAMP的作用機制，我們對小鼠的多種組織器官進行關鍵蛋白表達水平檢測，並利用離體細胞考察cAMP信號通路及其上下游關鍵靶點蛋白對衰老過程的干預作用。課題方案基於我們已有的研究成果並結合相關文獻制定，具有堅實的理論依據和前期工作基礎。
結題摘要
熱量限制是除基因干預以外最有效的延壽措施，但是熱量限制發揮作用的前提是堅持減少30%~40%的熱量攝入，這是大多數人無法辦到的，因此研究者們一直試圖尋找模擬熱量限制的藥物。環磷酸腺苷（cAMP）作為第二信使在許多生物過程中發揮重要作用，已有報導稱白藜蘆醇通過cAMP發揮抗衰老作用。我們的研究表明，外源性cAMP能通過激活Sirtuin和AMPK模擬熱量限制改善老年小鼠衰老相關表型，改善高脂飲食小鼠的代謝紊亂。細胞和體外實驗證明，cAMP能與Sirtuin家族蛋白（SIRT1和SIRT3）發生直接相互作用並提高其活性。外源性cAMP最終會被細胞內的PDE降解成為AMP後升高AMP/ATP比值促進AMPK（Thr172）磷酸化。這些發現表明cAMP通過調節代謝與衰老的關鍵蛋白改善代謝功能並延緩衰老進程，因此cAMP是一個很好的熱量限制模擬候選藥物。作為細胞內第二信使，cAMP在許多生物過程中都很重要，同時衰老的過程也是複雜的，無法通過單一信號通路來解釋，我們認為cAMP抗衰老的作用可能以來信號轉導的網路，而不僅僅是瞄準單一的目標或針對單一的衰老相關疾病。我們的工作屬於衰老相關的基礎研究，旨在探索有效健康的干預手段，緩解了我國因人口老齡化帶來的醫療保障體系的巨大壓力，為干預代謝紊亂誘導的衰老相關疾病提供了有前景的治療對策。
