c-Abl調控的信號通路在主動脈夾層發病機制中的作用

《c-Abl調控的信號通路在主動脈夾層發病機制中的作用》是依託華中科技大學，由孫圖成擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：c-Abl調控的信號通路在主動脈夾層發病機制中的作用
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：孫圖成
• 依託單位：華中科技大學

中文摘要

主動脈夾層發病機制仍不清楚。已證實，血管平滑肌細胞(VSMC)可維持主動脈壁穩定性，VSMC凋亡和表型轉化在主動脈夾層發病機制中具有重要作用。c-Abl調控多條信號通路轉導，包括細胞骨架、凋亡、表型轉化等。我們前期研究發現：（1）Abl基因敲除小鼠的尾動脈血壓低於同種系野生型小鼠，其機制是通過減少CAS蛋白磷酸化和黏著斑相關支架蛋白的表達，調節血管平滑肌張力；（2）夾層患者的主動脈標本中c-Abl和凋亡相關蛋白表達均增加；（3）c-Abl抑制劑STI571可抑制Ang Ⅱ誘導的VSMC凋亡，並減少小鼠主動脈夾層發生率。本課題擬通過c-Abl過表達、基因沉默或活性抑制,觀察其對VSMC凋亡和表型轉化的影響，以及對JAK/STAT、JNK和p38MAPK信號通路的調控作用。利用Abl-/-小鼠，深入探討 c-Abl參與夾層發病的主要分子機制，為防治主動脈夾層提供理論依據和新的干預靶點。

結題摘要

血管緊張素II（Ang II）可通過調節血管平滑肌細胞（VSMCs）的病理變化誘導主動脈夾層（AD）發生。 然而，這一過程所涉及的分子機制還不完全清楚。 本研究的目的是研究原癌基因非受體細胞Abelson酪氨酸激酶（c-Abl）在Ang II誘導的VSMCs表型轉化和凋亡中的潛在作用。通過體外實驗比較c-Abl過表達、基因沉默或活性抑制對VSMCs凋亡和表型轉化的影響，研究c-Abl對JAK/STAT、JNK和p38MAPK信號通路的調控作用。利用Abl-/+小鼠，在Ang Ⅱ誘導的主動脈夾層動物模型上，驗證 c-Abl參與夾層發病的主要分子機制。結果發現，Ang II輸注誘導野生型C57小鼠AD發生（27％; 8/30），而STI571灌胃或Abl1基因敲除使小鼠AD發生率分別降低至13％（4/30）和7％（2/30） 並伴隨著降主動脈最大直徑的減小。體內和體外的研究結果表明，c-Abl過表達可增強AngII誘導的VSMCs凋亡和合成表型轉化，而Abl1基因敲除或STI571抑制c-Abl活性則顯著減弱上述病理改變。並且AngII誘導VSMCs凋亡和表型轉變是通過JAK/STAT、JUK和p38MAPK三條信號通路介導的。本項目初步明確了c-Abl參與主動脈夾層發病的分子機制，為將來防治主動脈夾層提供了理論基礎及實驗依據。