《ZNF191調控Wnt信號通路促進肝癌細胞增殖分子機制研究》是依託復旦大學，由劉國元擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：ZNF191調控Wnt信號通路促進肝癌細胞增殖分子機制研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：劉國元
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
肝癌是一種在我國人群中高發的惡性腫瘤。作為多基因病其發病的分子機制尚不明確，但已發現多條信號通路與肝癌發生相關。前期研究發現人鋅指蛋白ZNF191直接靶向上調經典Wnt通路關鍵基因β-Catenin的轉錄，促進β-Catenin及下游基因Cyclin D1的mRNA及蛋白水平，促進肝癌細胞增殖。本研究中我們發現Wnt通路激活蛋白Wnt8B可能和ZNF191密切相關，且ZNF191能促進Wnt8B啟動子的轉錄。結果提示ZNF191不僅通過調節β-Catenin，也可能通過調節上游基因Wnt8B來激活Wnt通路，從而促進肝癌細胞增殖。Wnt8B在人肝癌內的表達情況及調控尚未見報導。本課題以Wnt8B為切入點，進一步完善肝癌發生髮展中ZNF191對Wnt信號通路的調控作用，回答：(1)Wnt8B在肝癌內的表達及其與ZNF191的相關性；(2)ZNF191對Wnt8B調控的分子機制。
結題摘要
ZNF191在肝癌中發病機制目前尚未明確。本項目主要從以下兩方面進行展開：（1）ZNF191通過靶向調控Wnt8B促進肝癌細胞增殖的機制研究；（2）ZNF191抑制肝細胞肝癌轉移機制研究。研究結果：(i) 在肝癌標本和肝癌細胞系內ZNF191對Wnt8B的mRNA和蛋白水平有調控作用，ZNF191/Wnt8B途徑對經典Wnt通路有激活作用。ZNF191蛋白能直接結合Wnt8B基因的啟動子，ZNF191結合Wnt8B基因的啟動子的調控元件為-1491位ATTAATT，以及-1178位ATTCATT。（ii）ZNF191的下調錶達與肝癌轉移相關。ZNF191能抑制肝癌細胞的遷移和轉移，抑制肝癌細胞在裸鼠體內的轉移。ZNF191可以通過轉錄激活DLG1抑制與YAP1相關的肝癌轉移。綜上結果，ZNF191在肝癌發病中發揮著雙重作用：在肝癌發生早期，ZNF191通過靶向激活Wnt通路基因如β-catenin, Wnt8B促進肝癌細胞增殖；在肝癌晚期時通過靶向激活DLG1抑制YAP1活性發揮抑制肝癌轉移作用。ZNF191是促進肝癌形成發展演變的重要轉錄因子，我們的研究結果為ZNF191可能作為潛在的肝癌預後分子標誌物提供理論依據。
