《ZIC2作為乳腺癌候選抑癌基因的作用及機制》是依託中山大學，由鐘茜擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：ZIC2作為乳腺癌候選抑癌基因的作用及機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：鐘茜
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
乳腺癌作為女性發病率最高的惡性腫瘤，是一個分子水平異質性很高的疾病。轉錄因子作為基因表達調控的上游，在乳腺癌的發生髮展過程中起重要的作用。鋅指蛋白ZIC2是神經系統的發育過程中重要轉錄因子。ZIC2在口腔鱗癌、卵巢癌、子宮頸癌和腦膜瘤等腫瘤均表達上調，並與預後不良呈正相關。乳腺癌發生髮展中是否存在ZIC2表達異常？及其可能的作用和機制如何？我們的前期研究發現ZIC2在乳腺癌中低表達，且ZIC2的低表達與乳腺癌患者的不良預後相關。體外和體內實驗均顯示過表達ZIC2可以抑制腫瘤細胞增殖能力和成瘤能力。初步機制研究發現ZIC2可以在啟動子活性、mRNA以及蛋白水平上顯著下調Bmi1表達。本項目繼續探討已鑑定的潛在靶基因，並擬通過ChIP-seq、表達譜晶片、免疫沉澱和質譜分析等方法深入探討ZIC2抑制乳腺癌發生髮展的機制，為詮釋乳腺癌發生髮展的分子機制和尋找乳腺癌的治療新手段提供科學依據。
結題摘要
雖然早期發現和系統治療提高了乳腺癌的診斷率和臨床治癒率，但由於缺乏有效的治療方法，乳腺癌仍是女性最常見的惡性腫瘤。因此，為了開發潛在的靶向治療，從而使更多的患者受益，了解癌細胞的功能機制是非常重要的。ZIC家族成員在神經發育和腫瘤發生中起重要作用。在本研究中，我們發現ZIC2在乳腺癌組織中的mRNA和蛋白水平均下調。ZIC2的低表達與乳腺癌患者的不良預後相關，並可作為獨立的預後標誌物。此外，ZIC2的過表達抑制了細胞的增殖和集落形成能力，而ZIC2的過表達促進了細胞的體外增殖和集落形成能力，促進了體內腫瘤的生長。通過CHIP-SEQ和RNA-SEQ分析，篩選並確定STAT3為ZIC2的潛在靶點，雙螢光素酶報告基因實驗表明ZIC2與STAT3啟動子結合併抑制STAT3的啟動子活性，截斷STAT3啟動子結合位點，ZIC2不能調節STAT3啟動子的活性。ZIC2基因敲除可誘導STAT3的表達，使磷酸化的STAT3水平升高。這些結果表明，ZIC2通過直接與STAT3啟動子結合來調控STAT3的轉錄。此外，用siRNA或抑制劑干擾STAT3可消除ZIC2減少引起的致癌效應。綜上所述，我們的結果表明，zic2在乳腺癌中是一個有用的預後標記物，並通過調節STAT3作為腫瘤抑制因子，這意味著STAT3抑制劑可能為ZIC2表達下調的乳腺癌患者提供了一種新的治療選擇。
