XIAP小分子抑制劑逆轉鼻咽癌幹細胞耐藥性的研究

《XIAP小分子抑制劑逆轉鼻咽癌幹細胞耐藥性的研究》是依託中山大學，由楊大俊擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：XIAP小分子抑制劑逆轉鼻咽癌幹細胞耐藥性的研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：楊大俊
• 依託單位：中山大學

中文摘要

鼻咽癌是華南地區高發的惡性腫瘤之一，復發和遠處轉移是鼻咽癌治療失敗的主要原因。腫瘤幹細胞對常規化療藥物具有很強的耐受性，是腫瘤復發和遠處轉移的根源。因此，尋找能特異殺傷鼻咽癌幹細胞的新型化合物，對提高鼻咽癌治療效果有著重要的意義。XIAP是細胞凋亡通路的主要抑制分子，我們根據XIAP和Smac蛋白相互作用原理而設計併合成的XIAP小分子抑制劑能高效地競爭結合XIAP，進而解除XIAP對凋亡的抑制作用，從而發揮靶向抗腫瘤效果。前期研究表明，XIAP抑制劑可大大增強鼻咽癌幹細胞對TRAIL和順鉑的敏感性，引發大量鼻咽癌幹細胞的凋亡。本項目擬進一步研究XIAP抑制劑單藥或聯合化療藥物在體內外對鼻咽癌幹細胞的抑制效果，闡明XIAP在鼻咽癌幹細胞抗凋亡特性中的作用，探討XIAP抑制劑逆轉鼻咽癌幹細胞耐藥性的分子機理，為改善鼻咽癌的治療效果提供新的思路和新藥物。

結題摘要

鼻咽癌（NPC）是華南地區常見的惡性腫瘤，儘管隨著診斷與治療水平的提高，早期鼻咽癌的治癒率可達90%以上，但一旦復發與轉移，患者的5年生存率便下降到40%以下。許多種腫瘤中存在少量腫瘤細胞，能逃逸傳統放化療的殺傷，且具有無限增殖、多向分化的潛能，因而被認為是腫瘤復發與轉移的根源，稱之為腫瘤乾（CSCs）。研究發現NPC與許多其他實體瘤一樣，存在一小群具有腫瘤幹細胞特性的細胞亞群，在鼻咽癌的復發與轉移中起到重要作用。因此，如何有效殺傷鼻咽癌幹細胞，可能是解決復發和轉移問題的關鍵。腫瘤幹細胞對細胞凋亡的耐受使其對放化療耐藥從而提高腫瘤復發和轉移的風險，而抗凋亡蛋白和凋亡抑制蛋白的高表達可能是腫瘤幹細胞凋亡耐受的分子機制之一。IAPs是一組主要的內源性細胞凋亡抑制因子,其中XIAP是被研究最廣泛的成員,cIAP1和cIAP2是XIAP最接近的類似物。IAPs除了眾所周知的抗凋亡功能外，還參與許多細胞過程，包括細胞增殖，轉移，分化，天然免疫，炎症。然而IAPs在腫瘤幹細胞中的作用研究甚少。IAPs在多種腫瘤中異常表達且與腫瘤進展，化療耐藥，預後密切相關。本課題研究XIAP在維持鼻咽癌幹細胞特性中起到至關重要的作用。進一步研究其機制發現XIAP 通過兩個途徑調節幹細胞轉錄因子Sox2, 一方面XIAP通過限制MAPK通路的激活而抑制ERK1/2 磷酸化依賴的Sox2的蘇木化從而促進其轉錄活性，另一方面XIAP通過抑制自噬來抑制Sox2降解。因此開發XIAP的小分子抑制劑可能逆轉鼻咽癌幹細胞的耐藥性特異殺傷腫瘤幹細胞。AT-406，SM-164， APG-1387 是內源性IAPs抑制劑SMAC的模擬物，能夠特異地有效地降解cIAP1，cIAP2和XIAP，其中APG-1387已在中國進入臨床一期試驗。我們發現SM-164和AT-406與TRAIL聯用在體外實驗能夠選擇性抑制鼻咽癌幹細胞生長。在體內增加鼻咽癌移植瘤對TRAIL的敏感性，誘導腫瘤幹細胞的凋亡。APG-1387單用即可明顯抑制鼻咽癌幹細胞特性，與常規化療藥DDP和5-FU聯用在體內外能明顯促進鼻咽癌細胞凋亡增強抑瘤效果。