《XBP1s通過介導炎症導致腹膜透析患者腹膜纖維化》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由許國雙擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：XBP1s通過介導炎症導致腹膜透析患者腹膜纖維化
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：許國雙
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
腹膜的長期炎症狀態決定了腹膜透析患者腹膜纖維化的發生髮展過程,是導致腹膜透析失敗的決定性因素。腹膜透析液中葡萄糖降解產物等均可以使腹膜長期處於炎症狀態，若對炎症的某個環節進行干預，可不同程度減輕腹膜炎症從而延緩腹膜纖維化的發展速度，但這些干預方法因不能徹底阻斷炎症網路的中心環節，因此在減輕腹膜纖維化方面的作用相當有限。XBP1s是內質網應急通路的重要分子，在炎症的發生髮展過程中起著決定性的作用，在包括巨噬細胞和淋巴細胞在內的多種細胞，XBP1s均可以通過多種炎症因子及細胞因子直接介導炎症的發生髮展，我們的臨床初步觀察也發現長期腹膜透析患者腹透液流出細胞的XBP1s及炎症因子IL-6等表達增加，高度提示XBP1s可能介導了腹膜透析患者腹膜炎症狀態的發生髮展。因此，本課題在此研究基礎上擬通過體內外過表達和敲低XBP1s來觀察其在腹膜炎症狀態中的決定性作用，從而為防治腹膜纖維化找出干預的靶分子。
結題摘要
腹膜纖維化是導致腹膜透析患者腹膜失功能、透析失敗的主要原因。大量的臨床及實驗研究證明長期腹膜透析液的低pH值、透析液中葡萄糖的降解產物及其糖基化終末產物、反覆發生的腹膜炎等炎症狀態決定了腹膜纖維化的發生髮展過程。其中的兩種主要細胞—腹膜間皮細胞和巨噬細胞，通過分泌各種炎症因子、細胞因子、生長因子以及黏附分子，介導了炎症的發生髮展，最終導致腹膜纖維化。而XBP1s是內質網應急通路IRE1-XBP1s的重要分子，決定著大量蛋白的正確摺疊與分泌，近年來的研究證明，XBP1s在炎症的發生髮展過程中起著決定性的作用，XBP1s可以通過多種炎症因子及細胞因子直接介導炎症的發生髮展，我們的前期工作也已證明XBP1s決定著IL-6的基因表達及蛋白分泌，以及黏附分子VCAM-1的蛋白表達。這些研究結果使我們有理由相信，XBP1s有可能在腹膜透析相關的腹膜炎症及纖維化過程中發揮著至關重要的作用。 為驗證以上研究假設，我們在本課題中主要進行了以下四個方面研究：（1）在不同透齡的腹膜透析患者透析液流出細胞中分離腹膜間皮細胞，並證明隨著透齡的增加炎症和纖維化指標顯著增加，同時XBP1s也同步顯著增加，XBP1s與炎症和纖維化指標顯著正相關；（2）用炎症因子模仿腹膜透析的炎症狀態，發現在細胞和大鼠均能導致XBP1s高表達和腹膜纖維化，而XBP1s抑制劑STF083010能顯著抑制這些改變；（3）在腹膜間皮細胞模仿高糖腹透液進行高糖刺激可以顯著刺激炎症和纖維化指標上調，同時也刺激XBP1s高表達，而XBP1s抑制劑STF083010能顯著抑制這些改變；（4）為了建立體內驗證，我們分別製備了XBP1s條件性基因敲入和XBP1條件性基因敲除小鼠，通過在腹膜過表達和敲出XBP1的初步實驗證明，XBP1s過表達顯著促進高糖腹透液誘導的腹膜炎症和纖維化，而相反XBP1條件性敲除顯著抑制這一過程。 綜上所述，XBP1s是腹膜透析相關性腹膜炎症和纖維化的關鍵分子，這一研究結論為未來通過研製小分子藥物或基因治療干預XBP1s通路從而達到阻斷和延緩腹膜纖維化，達到長程腹膜透析奠定了基礎。
