VDR及其轉錄輔激活因子MED1對表皮幹細胞的調控機制研究

《VDR及其轉錄輔激活因子MED1對表皮幹細胞的調控機制研究》是依託天津醫科大學，由胡立志擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：VDR及其轉錄輔激活因子MED1對表皮幹細胞的調控機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：胡立志
• 依託單位：天津醫科大學

中文摘要

維生素D受體（VDR）及其轉錄輔激活子MED1在角質形成細胞的增殖和分化中扮演重要角色。角質細胞培養體系中發現MED1可與VDR結合促進細胞分化，但在體內實驗中發現腿危白凳MED1的達局潤功能不完全依賴於VDR。當我們特異性敲朵只匪除小鼠表皮MED1（MED1KO），皮膚毛囊更新周期增強，而VDRKO的更己己戀新周期受到阻礙。創傷癒合實驗發現MED1KO組癒合速度加快，而VDRKO組創口癒合速度減慢。表皮幹細胞在毛囊周期循環、創傷修復中起著關鍵性作用。提示了VDR、MED1對表皮幹細胞具有不同的調控作用。後期研究發現MED1KO小鼠角質細胞中β-catenin靶基因表達量顯著升高，而VDRKO小鼠與其相反。從而提出了VDR、MED1與β-catenin相互作用可決定表皮幹細胞的細胞命運。本課題將探究VDR，MED1，β-catenin三者對表皮幹細胞功能的調控機制，為皮膚創傷修復及皮膚腫瘤等疾病的臨床治療提供新思路。

結題摘要

維生素D受體（VDR）及其轉錄共激活因子在表皮細胞的增殖和分化中扮演重要角色。我們前期發現VDR在角質形成細胞（KCs）增殖/分化不同階段優勢結合櫃境肯不同轉錄共激活因子（Med1，SRC3等）參與表皮自我更新廈宙。Med1主要表達於基底層增殖型KCs，條件性敲除MED1呈現β-catenin信號通路活性上調和TGFβ信號通路活性下調，表皮幹細胞（ESCs）的分化走向異常。表皮角質形成細胞是皮膚穩態維持的主要功能細胞，探究其有序增殖、分化、凋亡、和保護性屏障功能對於皮膚穩態建立和維持理解具有重要意義。我們研究發現，轉錄共激活因子MED1主要表達於增殖活性KCs，在表皮的增殖、分化中起主要調控角色；MED1缺失可導致VDR介導下β-catenin、TFG β等多條信號通路活性改變，我們提出Med1可選擇性結合VDR形成轉錄複合物，調控VDR介導下的β-catenin及TGFβ信號通路活性，差異化調控下游增殖、分化、物理屏障和免疫屏障相關靶基因有序表達，以維持皮膚穩態。我們首先評估Med1敲除小鼠皮膚穩態功能變化水平，並通過Microarry篩選鎖定Med1參與下所調控的關鍵因子及相關信號通路；再通過Binding assay、Gal4轉錄分析、CHIP等實驗探究Med1作為治療皮膚穩態失衡相關疾病潛套葛寒詢在分子的可行性，從而為臨床套用奠定理論基礎。