《Toll樣受體適配器Mal的結構與功能》是依託南開大學，由周衛紅擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Toll樣受體適配器Mal的結構與功能
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：周衛紅
- 依託單位：南開大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
Toll樣受體是最為廣泛研究的模式識別受體，主要負責抵禦病原體的入侵，在宿主免疫應答中有著非常重要的作用。Toll樣受體通過五個胞內適配器來進行信號傳導。其中一個適配器Mal主要負責在內毒素LPS激活的TLR4信號通路中，招募MyD88分子到TLR4胞內TIR結構域，起到橋樑的作用。因此，Mal蛋白質的單點突變往往引起宿主免疫應答的減弱而且病毒也經常以Mal作為靶標系統來逃避免疫攻擊。然而具體的分子機理都不清楚。本項目旨在運用結構生物學的方法，結合分子生物學、細胞生物學和分子免疫學的技術來研究Mal的TIR結構域的三維結構與功能，在分子水平上來研究Mal與上游TLR4的相互作用，和Mal與下游MyD88的相互作用，揭示其在Toll樣受體信號通路中所起關鍵橋樑作用的分子機制。並嘗試解釋Mal突變體引起的免疫性疾病和試圖探討病毒免疫逃避的分子機理，為深入理解免疫應答信號系統做出貢獻。
結題摘要
Toll樣受體是最為廣泛研究的模式識別受體，主要負責抵禦病原體的入侵，在宿主免疫應答中有著非常重要的作用。Toll 樣受體通過五個胞內適配器來進行信號傳導。其中一個適配器Mal主要負責在內毒素LPS 激活的TLR4 信號通路中，招募MyD88 分子到TLR4胞內TIR 結構域，起到橋樑的作用。因此，Mal 蛋白質的單點突變往往引起宿主免疫應答的減弱而且病毒也經常以Mal 作為靶標系統來逃避免疫攻擊。 本項目主要研究Mal的TIR結構域的三維結構與功能，在分子水平上來研究Mal 與上游TLR4 的相互作用，和Mal 與下游MyD88 的相互作用，揭示其在Toll 樣受體信號通路中所起關鍵橋樑作用的分子機制。 在項目的支持下，我們總共發表了12篇SCI文章。畢業和培養了一批年輕的科研工作者。我們解析的Mal-TIR結構分析工作表明，Mal-TIR由於存在一個獨特的BB loop區域，從而完成其與眾不同橋樑功能。結合20個突變體，GST-pulldown技術和Luciferase assay，提出模型闡述了Mal分子作為橋樑作用的分子機制。另外，我們還解析並完成了兩個自身免疫疾病突變體（S180L和D96N）的三維結構。發現這兩個突變體導致Mal分子不能結合下游分子，因此中斷免疫信號傳遞的致病原因。 我們的研究結果闡明了Mal蛋白分子行使功能的具體分子機制。並從分子水平上解釋了突變體引起的免疫性疾病。為設計小分子治療免疫性疾病提供了思路和模板。進一步對病毒免疫逃避的分子機理提供了很好的基礎。
