《Tau蛋白誘導胰島素抵抗參與阿爾茨海默病的發生機制》是依託武漢大學，由尹君擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Tau蛋白誘導胰島素抵抗參與阿爾茨海默病的發生機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：尹君
- 依託單位：武漢大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
阿爾茨海默病(AD)是常見的神經退行性疾病，其發病和胰島素抵抗密切相關。在心肌和脂肪細胞研究中表明，胰島素抵抗可以由激活的Akt直接磷酸化胰島素受體的蘇氨酸或間接磷酸化胰島素受體底物的絲氨酸導致。AD患者大腦中的Akt活性增高，並與異常增多的微管相關蛋白(tau蛋白)的定位相關。tau蛋白可以與Akt的上游激酶PI3K的調節亞單位p85結合，從而調節PI3K活性。我們前期實驗顯示：神經細胞在過度表達tau的時候，細胞的胰島素通路受到抑制出現胰島素抵抗，且p-Akt Ser473磷酸化活性增強。由此我們假設：AD患者中樞神經中，tau通過與p85直接作用，激活PI3K/Akt活性，磷酸化胰島素受體及底物，導致胰島素抵抗。本項目主要研究tau蛋白如何作用於p85來誘導神經細胞的胰島素抵抗。項目將探索tau蛋白與中樞神經系統胰島素抵抗之間的關係，為AD的發病機制及後續的防治提供參考依據。
結題摘要
阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是老年性痴呆的最常見病因，相當多的AD患者有胰島素信號通路異常的表現。AD患者腦中tau蛋白的含量異常增高，然而tau蛋白和胰島素信號通路之間的直接聯繫尚不清楚。本課題研究了細胞內增多的tau蛋白是否會影響胰島素信號通路，以及tau蛋白影響胰島素通路的機制。我們發現小鼠神經瘤N2a細胞過度表達人類全長tau蛋白後，糖原合酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）的活性上升並且葡萄糖轉運蛋白4（glucose transporter type 4，GLUT4）在胰島素刺激時滯留在胞漿中，細胞有胰島素抵抗的表現。胰島素信號通路有很多關鍵激酶，如胰島素受體（insulin receptor，IR）、磷酸肌醇依賴性蛋白激酶（phosphoinositide-dependent protein kinase，PDK）和蛋白激酶B（protein kinase B，PKB / Akt）等。在過表達tau的細胞中，這些激酶的基礎磷酸化水平下降；即使給予胰島素刺激，這些激酶的活性也遠遠低於對照組，說明細胞內增加的tau蛋白導致了胰島素信號通路的抑制。我們的研究發現，tau蛋白過表達時胰島素受體底物（insulin receptor substrate-1，IRS-1）的酪氨酸（Tyr）磷酸化（激活形式）水平下降，而絲氨酸（Ser）磷酸化（抑制形式）水平上升，這種變化導致了胰島素抵抗。IRS-1的變化與c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）的活性上升有關，若預先給予JNK的抑制劑SP600125處理細胞，則可消除增多的tau蛋白所引起的胰島素信號通路的變化。以上結果表明細胞內增多的tau蛋白導致胰島素抵抗的機制為：神經細胞內tau蛋白異常增多→JNK磷酸化激活→IRS-1的Ser位點磷酸化水平上升→IRS-1的Tyr位點磷酸化受抑制→胰島素通路受到抑制→GSK-3β活性上升，GLUT4膜轉位障礙→細胞糖代謝異常→發生胰島素抵抗。本課題為AD及tau相關疾病的發生機制的研究提供了新依據。
