TRPC3和TRPC6通道誘致慢性痛痛覺敏化的作用及作用機制

《TRPC3和TRPC6通道誘致慢性痛痛覺敏化的作用及作用機制》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由羅層擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：TRPC3和TRPC6通道誘致慢性痛痛覺敏化的作用及作用機制
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：羅層
• 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學

中文摘要

近年來TRPC3和TRPC6通道在中樞神經系統的定位分布和功能逐漸被揭示。然而，除了中樞神經系統以外，TRPC3和TRPC6還大量表達在痛信息傳導路，尤其是第一站的傷害性感受器上，並且在炎症或損傷後其活動顯著增強。我們最新研究顯示敲除TRPC3和TRPC6可顯著抑制炎症或損傷誘致的痛敏，提示TRPC3和TRPC6在病理狀態下可能具有致痛敏作用。但是，其發揮致痛敏作用的細胞分子機制尚不清楚。為此，本項目擬利用TRPC3和TRPC6基因敲除小鼠模型這一特異性工具，綜合分子生物學、電生理學、行為學等方法探討TRPC3和TRPC6在病理狀態下的致痛敏作用、揭示其通過介導外周敏化、初級傳入突觸功能可塑性及結構可塑性改變而誘致致痛敏作用的細胞分子機制，以期闡明TRPC3和TRPC6在痛覺信息傳遞和痛敏形成過程中的功能意義，為研發針對TRPC3和TRPC6通道的新型鎮痛藥提供重要的科學依據和理論指導。

結題摘要

近年來儘管慢性痛的機制研究取得了長足的進展，大量的受體、通道、激酶系統在慢性痛中的作用逐漸被揭示，然而，臨床上針對這些靶點的藥物不僅鎮痛效果不令人滿意，而且還產生嚴重的中樞毒副作用。因此，研究和揭示慢性痛的本質和發病機制，探索治療慢性痛的新策略具有重要意義。 越來越多的實驗結果表明TRP通道是痛覺信息傳遞系統的“前沿哨兵”，回響細胞及機體內外各種傷害性刺激，並將其轉換為動作電位向脊髓及上位中樞傳遞並最終產生痛感覺。然而由於特異性工具藥的缺乏，對TRPC通道亞群的研究遠遠落後於其他TRP通道。近年來TRPC3 和TRPC6 通道在中樞神經系統的定位分布和功能逐漸被揭示。然而，除了中樞神經系統以外，TRPC3 和TRPC6 還大量表達在痛信息傳導路，並且在炎症或損傷後其活動顯著增強。那么，機體為什麼會在痛信息傳導路配備有如此大量的TRPC3和TRPC6 通道呢？它的存在具有怎樣的生理學和病理學意義？這一直是個懸而未決的問題。為此，本項目利用TRPC3 和TRPC6 基因敲除小鼠模型這一特異性工具：（1）全面揭示了TRPC3和TRPC6通道在協同感受外周的機械性和熱刺激方面發揮著重要作用。首次明確提出TRPC3和TRPC6通道在慢性病理性痛中發揮致痛敏作用。（2）首次揭示TRPC3和TRPC6通過增強外周敏化介導致痛敏作用的細胞分子機制。炎症或損傷後，外周敏化被認為是介導慢性痛發生髮展的重要神經機制之一。TRPC3和TRPC6通道在正常狀態下DRG傷害性感受神經元的興奮性以及炎症損傷誘致的超興奮狀態中發揮關鍵作用。（3）進一步揭示TRPC3和TRPC6還通過增強初級傳入突觸可塑性改變介導致痛敏作用的細胞分子機制。炎症或損傷後，初級傳入突觸可塑性改變被認為是介導慢性痛發生髮展的重要神經機制之一。TRPC3和TRPC6通道敲除後顯著抑制傷害性初級傳入突觸（形成於傷害性初級傳入纖維和脊髓背角Ⅰ層神經元之間）的傳遞效率和炎症狀態下其可塑性增強現象。PPR和sEPSCs的進一步分析揭示TRPC3和TRPC6通道可能是通過增強初級傳入纖維終末突觸前遞質的釋放機率來介導其對興奮性突觸傳遞和可塑性的影響，進而發揮致痛敏作用。綜述所述，本項目闡明TRPC3 和TRPC6 在痛覺信息傳遞和痛敏形成過程中的功能意義，為研發針對TRPC3 和TRPC6 通道的新型鎮痛藥提供了重要的科學依據和理論指導。