《TRP14/Beclin1/自噬通路在調控卵巢癌對紫杉醇敏感性中的作用》是依託浙江大學，由程曉東擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：TRP14/Beclin1/自噬通路在調控卵巢癌對紫杉醇敏感性中的作用
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：程曉東
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
自噬異常是腫瘤耐藥的機制之一，但其調控機制尚未完全闡明。我們通過定量蛋白質組學發現，耐紫杉醇卵巢癌細胞株的TRP14表達顯著升高。進一步研究顯示，紫杉醇可上調卵巢癌細胞TRP14表達，並誘導其調控蛋白Beclin1表達和自噬活性升高；下調TRP14表達降低Beclin1表達和自噬活性，並導致紫杉醇敏感性增加。我們的前期研究提示TRP14可能通過Beclin1調控自噬，進而影響卵巢癌細胞對紫杉醇的敏感性。本項目先以質粒轉染和電鏡等技術觀察紫杉醇對卵巢癌細胞TRP14表達和自噬活性的影響；再以質粒轉染和RNAi分別調控TRP14和Beclin1表達，觀察細胞自噬活性和對紫杉醇敏感性的改變，並明確Beclin1是TRP14的靶基因；最後組織標本和動物模型驗證TRP14/Beclin1/自噬通路在調控紫杉醇敏感性中的作用。旨在揭示卵巢癌對紫杉醇耐藥的關鍵機制，為探尋逆轉耐藥的關鍵靶點提供科學依據。
結題摘要
紫杉醇作為卵巢癌治療的一線化學藥物，其化療耐藥是卵巢癌患者治療失敗和死亡的最主要原因之一。克服紫杉醇耐藥，已成為提高卵巢癌遠期生存率的關鍵。但是紫杉醇耐藥在卵巢癌中的關鍵分子或機制仍不清楚。本課題研究通過無標記定量蛋白質組學方法篩選出356個紫杉醇耐藥卵巢癌細胞與親本細胞的差異表達蛋白，發現TRP14在紫杉醇耐藥的卵巢癌細胞和組織中高表達，TRP14的高表達與較差的預後因素相關，且在157名卵巢癌患者中表現出較短的生存期。此外，紫杉醇暴露能誘導TRP14和BECN1的表達，增加自噬體形成，降低卵巢癌細胞紫杉醇敏感性。通過siRNA抑制或者質粒過表達TRP14相應地減少或增加了自噬反應和影響卵巢癌細胞紫杉醇敏感性。另外，通過siRNA下調BECN1能減弱TRP14過表達引起的自噬激活和卵巢癌細胞紫杉醇敏感性降低。因此，我們的發現表明TRP14通過BECN1誘導自噬，從而導致卵巢癌細胞對紫杉醇耐藥，為進一步探索卵巢癌治療中潛在的預測因子或靶點提供實驗依據。
