《TRIM9蛋白介導的抗病毒信號通路的建模與分析》是依託中山大學，由王乾亮擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：TRIM9蛋白介導的抗病毒信號通路的建模與分析
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：王乾亮
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
Ⅰ-型干擾素（IFN）在抵禦病毒的免疫過程中起重要調控作用。研究表明多數TRIM家族分子都能夠調控抗病毒免疫回響，特別是，我們的前期工作發現並闡明TRIM9蛋白對IFN調控的具體分子機制。然而，TRIM9分子如何調控該通路的動力學，又如何平衡炎症反應與抗病毒反應，以及TRIM9基因轉錄中5’端的選擇性剪接機制及這種機制對IFN隨機基因表達的影響等問題並不清楚。本項目擬通過構建多層次網路調控模組，刻畫出TRIM9蛋白調控IFN通路與NF-κB通路的平衡機制；在此基礎上，對IFN通路進一步構建多狀態基因表達模型，並結合實驗數據探討五類網路模組的內在聯繫，闡明TRIM9的調控本質；此外，建立TRIM9基因的隨機選擇性剪接模型及其對IFN隨機基因表達調節的模型，從隨機的角度刻畫出IFN通路的特性。這些研究為今後以TRIM9為分子靶點並利用免疫方法治療相關疾病提供重要理論依據。
結題摘要
本課題主要完成如下研究工作：1 首先完成了對真核基因轉錄物駐留在細胞核內的動態平衡機制的研究。該工作為今後著重深入研究抗病毒信號通路下游中核心基因IFN表達水平出入核過程來調控各類基因以及相關蛋白質的動力學機制起到了奠基性作用。2 其次完成了Trim9 蛋白在抗病毒信號通路中調控空下游關鍵靶基因IFN的平衡機制，不僅抽象出五類普適性的motif 模組數學模型構建與理論分析， 而且對靶基因IFN構建出合理的隨機多開關模型，通過綁定到IFN基因上的兩類轉錄因子的理論分析與動力學的數值模擬，並通過指標的刻畫最終發現兩者在數量上滿足經濟學中的帕累托最優，即上游的Trim9對兩類轉錄因子有一個最優調控,使得下游靶基因IFN的表達效率最高。這種平衡機制的調控本質上是對下游靶基因IFN多開關的切換事實精細的調節。進而對基因表達的多狀態開關模型內部的切換，不僅存在隨機性因素，也有轉錄因子的定向調節因素。這一多狀態模型的影響因素對於真核生物基因而言會有更廣泛的適用性。3再次，完成了亞細胞結構旁斑形成動力學模型的構建與分析，通過借鑑Trim9調控下游靶基因IFN多開關模型，闡明了控制旁斑形成的核心因子長非編碼轉錄物NEAT1_2與NEAT1_1即協同保持了旁斑數目的相對穩定，同時又對細胞核內的總噪聲也扮演著重要的調節角色。上述工作對系統計算生物學領域給出了生命過程中較為廣泛存在模組化相關數學模型的構建與分析，也對真核細胞中隨機基因表達中伴隨相關蛋白質複合物調控的多狀態複雜數學模型分析與模擬給出了兩個具有代表性研究例子。這些建模與分析為進一步解決複雜生命過程與疾病都起到了奠基性作用。
