《TNFAIP8家族在糖尿病腎病中的作用及機制研究》是依託山東大學，由易凡擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：TNFAIP8家族在糖尿病腎病中的作用及機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：易凡
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
TNF-α誘導蛋白8（TNFAIP8）家族是最近新發現的一組具有高度序列同源性的蛋白，在維持細胞穩態和自身免疫調節方面具有重要作用。糖尿病腎病的發病機制複雜，有關TNFAIP8家族在腎臟中的表達及在糖尿病腎病中的作用，迄今尚未見報導。本課題在前期工作中首次證實TNFAIP8家族中的TNFAIP8和TIPE2 在糖尿病病人的腎臟中表達顯著升高，提示其在糖尿病腎病發生髮展中可能起重要作用。為此，本課題擬通過臨床標本、動物模型及體外細胞實驗闡明TNFAIP8作為促細胞增殖和抗凋亡因子在糖尿病腎病中的作用及調控機制。 我們還將利用TIPE2-/-敲基因鼠探討TIPE2作為免疫反應中重要的負調控因子在糖尿病腎病中的保護性作用。同時運用計算機輔助分子模擬與藥物設計技術來設計和篩選TNFAIP8的有效抑制劑，驗證其作用。本課題將為糖尿病腎病的防治提供新的靶點和思路，具有重要的理論意義和套用價值。
結題摘要
腎小球硬化是糖尿病腎病和慢性腎功能衰竭的基本病理改變。近年的研究表明，自身免疫與炎症是糖尿病腎病的主要發病機制之一。TNF-α誘導蛋白8（TNFAIP8）家族是最近新發現的一組具有高度序列同源性的蛋白，在維持細胞穩態和自身免疫調節方面具有重要作用。TNFAIP8家族目前包括4個成員：TNFAIP8、TIPE1 （TNFAIP8L1）、TIPE2和 TIPE3。但有關TNFAIP8家族是否在腎臟中表達以及是否在糖尿病腎病中發揮重要作用，迄今尚未見相關報導。本課題從參與細胞穩態和免疫調控的新型TNFAIP8家族入手，通過細胞模型，動物模型以及臨床標本對TNFAIP8家族及免疫調控在糖尿病腎病中的作用及分子機制進行深入研究， 並取得了以下成果： 1. 確定了 TNFAIP8 家族在腎臟中的表達情況。發現儘管TIPE2的表達水平很低，但 TNFAIP8家族所有成員的 mRNA均在灌注後的大鼠腎臟中被檢測到。在腎小球細胞（系膜細胞，足細胞，腎小球內皮細胞）中的表達具有一定的特異性。 2. 首次證實TNFAIP8家族中的TNFAIP8和TIPE2在糖尿病病人的腎臟中表達顯著升高，提示其在糖尿病腎病發生髮展中可能起重要作用。並通過鏈脲佐菌素（STZ）尾靜脈注射建立的大鼠糖尿病模型及體外細胞實驗闡明TNFAIP8作為促細胞增殖和抗凋亡因子在糖尿病腎病中的作用及調控機制，進一步發現TNFAIP8的表達受NADPH氧化酶介導的氧化還原信號調控。 3. 運用計算機輔助分子模擬與藥物設計技術來設計和篩選TNFAIP8的有效抑制劑，發現AN-698 和AO-080則能明顯抑制細胞的增值。 4. 在此基礎上，我們進一步探討了本家族成員在其他疾病中的作用,結果表明TIPE2家族在腦血管損傷到也起到保護作用。 5. 目前， 以此課題為資助， 在Kidney International、Hypertension、Biochim Biophys Acta-Molecular Basis of Disease、J Biol Chem.和Am J Nephrol 上共發表SCI論文5篇。
