TNF-α抑制MSC成骨分化參與SLE骨質疏鬆信號通路機制研究

《TNF-α抑制MSC成骨分化參與SLE骨質疏鬆信號通路機制研究》是依託江蘇大學，由湯郁擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：TNF-α抑制MSC成骨分化參與SLE骨質疏鬆信號通路機制研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：湯郁
• 依託單位：江蘇大學

項目摘要

目前認為系統性紅斑狼瘡(SLE)患者原發性骨質疏鬆是以TNF-α為主的炎症因子介導破骨細胞過度增殖、活化的結果，但尚缺乏狼瘡患者炎症因子作用於成骨細胞的機制研究。我們前期初步研究發現SLE患者骨髓間充質幹細胞(BMMSCs)成骨分化能力下降，BMP/Smad信號通路抑制以及NF-κB和MAPK/ERK通路過度活化。我們推測：SLE患者BMMSCs成骨分化障礙直接參與了骨質疏鬆的發病；其機制為TNF-α可能通過活化NF-κB或MAPK途徑抑制BMMSCs的BMP /Smad信號通路從而參與骨疏鬆的病理過程。本項目將進一步研究SLE患者BMMSCs BMP-2 誘導下的成骨分化能力，在體內外觀察TNF-α對BMMSC成骨分化的影響，闡明BMP/Smad、NF-κB和MAPK信號通路之間的調控機制,探索SLE骨質疏鬆新的發病機理，為臨床治療SLE骨質疏鬆提供新的靶點及理論依據。

結題摘要

系統性紅斑狼瘡(SLE)是常見的自身免疫性疾病，近年來隨著治療手段的進步，患者生存率大幅提高，骨質疏鬆症已成為影響SLE患者生活質量的挑戰性問題之一。目前研究認為SLE患者骨質疏鬆是傳統的致骨質疏鬆因素(與疾病相關的活動減少、避免光照等)、疾病炎症本身(原發性骨質疏鬆)與可能的藥物共同作用的結果，其中疾病炎症本身是導致SLE骨質疏鬆的不容忽視的原因。其機制主要為SLE患者腫瘤壞死因子(TNF)-α為主的炎症因子介導的破骨細胞過度增殖、活化和成熟。但缺乏SLE患者成骨細胞狀態的研究。 成骨細胞來源於骨髓間充質幹細胞（BMMSCs）。本項目分離SLE患者BMMSCs,用基因晶片技術與正常對照BMMSCs進行比較，篩選出與BMMSCs成骨相關的差異的信號通路；研究TNF-α作用於BMMSCs的信號通路途徑，對BMMSCs成骨分化的影響；最後對套用裸鼠BMMSCs皮下成骨，研究成骨分化參與SLE患者骨質疏鬆的機制。 課題組結果顯示：(1)、SLE患者BMMSCs 基因表達譜與正常對照比較多種信號通路的異常，其中BMP信號通路處於抑制狀態；(2)、SLE患者BMMSCs BMP-2誘導成骨分化能力下降；(3)、SLE患者BMMSCs BMP/Smad信號通路抑制，NF-κB信號通路過度活化；(4)、SLE患者TNF-α通過活化NF-κB信號通路抑制BMMSCs的BMP /Smad信號通路，從而使BMMSCs成骨分化減弱；(5)、SLE患者BMMSCs成骨分化減弱參與骨質疏鬆的病理過程。 本項目闡明TNF-α作用於BMMSCs的信號通路調控機制，提出SLE的骨質疏鬆不僅僅是藥物等的作用結果，SLE患者BMMSCs本身存在成骨分化的障礙，直接參與了骨質疏鬆的發病。本項目的理論為治療SLE 患者骨質疏鬆提供了新的靶點及理論依據。