《TNFα信號通路在化療後殘存胃癌細胞加速增殖中的作用》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由潘陽林擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：TNFα信號通路在化療後殘存胃癌細胞加速增殖中的作用
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：潘陽林
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
大多晚期腫瘤的化療效果並不理想，這與化療後的殘存癌細胞加速增殖密切相關。既往對殘癌加速增殖的研究主要聚焦在殘癌細胞本身或傳統的基質細胞等微環境因素。我們認為，化療後最大的微環境改變來自於大量凋亡壞死的癌細胞，它們可能對殘存癌細胞的生物學行為產生重要影響。據此，我們首次在體內外模型上證實了化療後凋亡壞死的胃癌細胞可促進殘存癌細胞的加速增殖，揭示了TNFα是這一過程的關鍵介導分子，它可能通過ROS途徑發揮促殘癌增殖的作用。然而，化療誘導胃癌細胞釋放TNFα的機制和TNFα促進殘癌加速增殖的具體途徑尚不清楚，殘癌加速增殖現象及機制的臨床潛在診治價值還有待明確。本課題擬在前期工作的基礎上，進一步明確化療後胃癌細胞上調TNFα的信號途徑，探討ROS依賴和非依賴的TNFα信號通路在殘存胃癌加速增殖中的具體作用。研究結果有望首次揭示化療後殘存胃癌加速增殖的機理，為提高胃癌化療效果、減少復發提供新依據。
結題摘要
化療後胃癌細胞的加速再增殖是化療抵抗和失敗的重要原因，其機制尚不清楚。我們的為期一年的研究發現，TNFα是介導這一過程的關鍵分子。在體外混合培養和分離培養（Transwell小室）模型中均發現，化療可誘導胃癌細胞釋放TNFα，下調TNFα的表達可抑制殘存胃癌細胞的增殖；體內裸鼠皮下混合種植模型的結果也提示，TNFα拮抗劑及腺病毒siRNA在體均可明顯抑制化療後的殘存胃癌細胞的再增殖。混合培養模型的研究發現，化療後殘存的耐藥細胞的HIF1、FoxM1、Cyclin D1等分子表達明顯增加，下調或拮抗TNFα的表達可顯著抑制上述分子的變化，推測ROS/HIF1/FoxM1通路可能介導了TNFα的促進殘癌增殖作用。本研究為進一步揭示TNFα在化療後殘癌細胞加速再增殖中的機理奠定了良好的基礎。
