《TLR4相關蛋白PRAT4A對心臟重構的影響及其機制的研究》是依託武漢大學，由張曉東擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：TLR4相關蛋白PRAT4A對心臟重構的影響及其機制的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：張曉東
- 依託單位：武漢大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
心臟重構是各種心血管疾病引起的慢性心力衰竭的共同病理表現，抑制和逆轉心臟重構是扼制心力衰竭進展，改善心臟功能的希望所在。TLR信號通路介導的天然免疫信號通路與心血管疾病的發生髮展密切相關。預實驗顯示TLR-4相關蛋白（PRAT4A）在擴張性心肌病病人(DCM)的心肌組織中的表達顯著升高，PRAT4A基因敲除小鼠心臟體積的增加與心肌細胞面積的擴大較野生型小鼠均有明顯降低,而PRAT4A在心臟疾病中的功能未知。本項目以PRAT4A基因敲除小鼠及心臟特異性轉基因小鼠為材料，建立小鼠心肌肥厚和心肌梗死模型，研究PRAT4A對心臟重構的影響及其分子機理。同時運用分子生物學和細胞生物學技術，在細胞水平探討PRAT4A對心肌細胞肥大、凋亡和炎症、心肌成纖維細胞的增值和膠原合成的影響及其可能的分子機制。力圖明確PRAT4A對心臟重構的影響，闡明該基因對心臟重構的根本機制。
結題摘要
本項目已按原計畫順利實施。心臟重構是各種心血管疾病所致心力衰竭發生髮展的核心機制。本項目意在闡明PRAT4A對心臟重構的影響及其具體機制。項目通過Western Blot等方法發現在擴張型心肌病患者心肌組織以及壓力負荷誘導的小鼠肥厚性心肌組織中PRAT4A蛋白的表達量顯著升高。通過PRAT4A全身性基因敲除小鼠、心臟特異性PRAT4A轉基因小鼠等多種基因工程小鼠，研究了PRAT4A在心臟重構中的作用，結果表明，PRAT4A能促進心臟重構的病理過程。進一步機制研究發現PRAT4A通過參與TGF-beta信號通路影響心肌肥厚，PRAT4A與NLK相互作用，介導NLK與Smad2/3的相互作用並磷酸化Smad2/3的Linker區從而抑制了Smad2/3活性區的磷酸化，最終抑制TGF-信號通路，影響細胞的遷移，最終促進心臟重構的病理進程。
