《TLR4新有義突變2287C＞T功能研究與急性胰腺炎發病個體化》是依託四川大學，由李園擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：TLR4新有義突變2287C>T功能研究與急性胰腺炎發病個體化
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：李園
- 依託單位：四川大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
重症急性胰腺炎(SAP)病死率仍居高不下，是世界範圍內的醫學難題。本項目基於對急性胰腺炎(AP)的臨床觀察：同樣病因、病情或治療，個體出現不同AP/SAP發病、發展或轉歸，提示AP/SAP具有與炎症始動及進展相關，決定其歸屬的內在個體差異。TLR4作為機體炎症免疫的重要分子，其在AP炎症發生髮展中的重要作用已獲證實；單核苷酸多態性(SNP)是疾病個體差異的基礎。我們前期在中國AP/SAP患者中，發現並登入了TLR4新SNP有義突變2287C＞T(Arg763Cys)，預試證明該突變可致TLR4胞內區關鍵蛋白結構功能改變,從而中斷下游炎性信號傳導。本項目針對此突變位點，採用突變基因敲入動物及細胞離體實驗，通過免疫共沉澱、酵母雙雜交、螢光定量PCR等方法，對突變基因功能進行深入研究，探索AP/SAP病程中個體化差異的內在分子病理基礎，為臨床AP/SAP的預防、預測及個體化治療提供實驗研究依據。
結題摘要
重症急性胰腺炎（SAP）發病率逐年上升，病死率居高不下，是世界範圍內的醫學難題；同時，SAP在治療監護過程中花費高昂，消耗大量醫療資源，使SAP的臨床診治及相關發病機理探索日益受到重視。儘管目前急性胰腺炎(AP)向SAP轉化的原因尚不清楚，但臨床現象提示：AP/SAP具有較強的發病個體化差異。我們前期在中國急性胰腺炎病人中篩選出人TLR4基因2287C＞T的有義突變並通過生物信息學軟體預測結果，提出該位點可能阻斷TLR4信號通路的傳導，繼而可能是AP/SAP病程中個體差異化的內在基礎之一。本課題進一步在中國重症急性胰腺炎病人中篩選出人TLR4 TIR結構域另外4個新SNP(2143G＞A、2247A＞T、2410C＞T、2467C＞A)。目前已發現這5個新SNP位點均為有義突變且全部位於TLR4 TIR結構域，並且含有這5個新的SNP位點的病人均為重症急性胰腺炎患者。對上述SNP進行功能實驗發現，其中2467C＞A突變對TLR4信號通路無影響，2410C＞T, 2143G＞A，2287C＞T都對TLR4信號通路產生一定程度的阻斷，其中2410C＞T阻斷作用最強，2143G＞A和2287C＞T次之。本項目結果對揭示AP向SAP轉化的部分個體化差異以及臨床AP/SAP的預防、預測及個體化治療提供新的參考依據。
