TL1A調節Tfh增殖分化在類風濕關節炎發病中作用的研究

項目摘要

濾泡輔助T 細胞(Tfh)是新近發現的一種CD4+ 輔助性T 細胞亞群，通過其表達的免疫分子(ICOS和IL-21等)輔助B細胞參與體液免疫。Tfh細胞相關分子表達增高可能與某些自身免疫性疾病有關。腫瘤壞死因子樣配體1A (TL1A)是屬於腫瘤壞死因子超家族成員15的一個新型細胞因子，通過與其受體-死亡受體3 (DR3)相互作用為T細胞活化提供第二信號，在類風濕關節炎(RA)發病中起到重要作用。我們前期研究發現，TL1A在RA患者中表達增高，並能誘導RA外周血 Th1和Th17細胞增殖分化。在前期工作基礎上，本課題將進一步探討TL1A等細胞因子能否誘導Tfh細胞增殖分化及其機制，同時分析TL1A誘導Tfh增殖分化在RA 發病中的作用。研究TL1A和T細胞亞群之間的關係，對於深入認識RA發病機制，尋求更有效的疾病干預靶點具有重要意義。

結題摘要

細胞因子與輔助性T細胞相互作用在類風濕關節炎(rheumatoid arthritis, RA) 發病中發揮重要的功能。腫瘤壞死因子樣配體1A (tumor necrosis factor-like ligand 1A TL1A)是屬於腫瘤壞死因子超家族成員15的一個新型細胞因子，通過與其受體-死亡受體3 (death receptor, DR3)相互作用為T細胞活化提供第二信號，能夠促進T細胞增殖。IL-21是2000年發現的一種細胞因子，屬於I型細胞因子家族，主要是由活化CD4+T細胞，如Th17細胞、濾泡輔助T 細胞(T follicular helper cells, Tfh)和自然殺傷T細胞 (natural killer T cells, NKT)合成和分泌。IL-21受體(IL-21R)主要表達於B細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞、NK細胞、樹突狀(DC)細胞和巨噬細胞等表面。TH17細胞通過釋放IL-17等炎症因子作用於RA滑膜細胞，使其釋放IL-6/IL-8等炎症介質。Tfh是新近發現的一種CD4+輔助性T 細胞亞群，通過其表達的免疫分子(ICOS和IL-21等)輔助B細胞參與體液免疫。間充質幹細胞(MSC)來源於中胚層，具有自我更新和多向分化功能。近年來發現，MSC具有強大的免疫調控作用，能抑制T細胞、B細胞以及樹突狀細胞的增殖和活化，用於治療多種自身免疫病。在本課題中，我們主要研究TL1A和IL-21等細胞因子對RA Th17和Tfh的免疫調節作用；此外，探討MSC抑制Tfh治療RA的分子機制。我們的結果顯示：1. RA患者血清TL1A水平增高，並與RA的活動性指標包括血沉、C反應蛋白以及抗環瓜氨酸肽(CCP)抗體和類風濕因子等自身抗體相關； 2. TL1A促進RA患者外周血Th17細胞分化；3. TL1A激活RA 滑膜成纖維細胞(FLS)分泌IL-6, 並通過釋放的IL-6上調Th17比例；4. RA患者血清IL-21水平增高，促進Tfh分化和B細胞的分化；5. 異基因臍帶MSC抑制RA患者Tfh。在本項目執行過程中，已發表與本研究直接相關的SCI文章5篇；國核心心期刊文章3篇，綜述2篇。通過上述研究，為細胞因子和T細胞在RA發病中的作用以及MSC治療RA提供理論和實驗依據。

TL1A調節Tfh增殖分化在類風濕關節炎發病中作用的研究

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