《TERRA在人類胚胎幹細胞端粒長度調控中的作用研究》是依託中南大學，由曾思聰擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：TERRA在人類胚胎幹細胞端粒長度調控中的作用研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：曾思聰
- 依託單位：中南大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
端粒長度維持與人類胚胎幹細胞（hESCs）獲得自我更新能力和維持基因組的穩定性密切相關。在我們的前期研究中發現，hESCs在早期培養過程中依賴於端粒酶進行端粒延長，但是其具體的調控機制不明。TERRA是近年來發現的一種端粒區域轉錄的非編碼端粒RNA，其尾端序列與端粒酶的模版RNA組分互補，並且與轉錄來源的端粒區域有高親和力，其在端粒的調控作用中備受關注。我們也發現TERRA的表達水平在進行端粒延長的早期hESCs中要明顯高於端粒穩定的晚期hESCs，推測TERRA可能參與了早期hESCs端粒延長的調控。本課題擬以早期hESCs為對象，研究TERRA在hESCs端粒長度調控網路中的作用方式，並探討這一調控網路與幹細胞特性的聯繫。結果將揭示hESCs端粒長度調控的機制和意義，並為客觀評價hESCs端粒長度的生物學意義提供研究依據。
結題摘要
人類胚胎幹細胞（hESCs）的體外建立是一個高度人工化的過程，通過特殊的培養方法使得來源於囊胚的內細胞團獲得典型的胚胎幹細胞（ESCs）形態和生長模式，並在無限對稱分裂的基礎上獲得／維持其無限自我更新和三胚層分化潛能。端粒結構的維持是hESCs維持基因組穩定並進行無限分裂的必要條件之一。目前的研究顯示，hESCs建立早期經歷端粒染色質重建的過程，包括端粒染色質組蛋白甲基化程度下降和端粒重複片段長度增加，但是其發生的過程及機制並不十分清楚。 本研究追蹤建系早期hESCs中端粒轉錄RNA--TERRA，在端粒染色質重建過程中的作用機制。研究發現，在hESCs建系過程中，端粒區域的組蛋白去甲基化促進了端粒酶介導的端粒延長，充足的端粒長度對維持hESCs無限對稱分裂至關重要，提示了幹細胞多能性和端粒維持之間的聯繫。同時，下降的TERRA水平和核內TERRA聚集程度與早期hESCs擴增中的端粒延長密切相關，TERRA通過與組蛋白甲基轉移酶 SUV39H1相互作用，影響端粒組蛋白H3K9me3的水平，參與端粒結構的表觀遺傳調控。另外，FGF信號通路在hESCs建系早期被激活，通過端粒結合蛋白TRF1抑制TERRA的轉錄，可能是導致hESCs建立早期端粒染色質重建和長度延伸的原因。研究從表觀遺傳調控的角度探討了端粒染色質去組蛋白甲基化與端粒重複片段長度的聯繫，並首次在hESCs中闡述了端粒染色質狀態調控與自我更新的關係。
