《TEL-AML1啟動的幹細胞克隆性演化的表觀遺傳調控機制》是依託上海交通大學，由洪登禮擔任項目負責人的重大研究計畫。
基本介紹
- 中文名：TEL-AML1啟動的幹細胞克隆性演化的表觀遺傳調控機制
- 項目類別：重大研究計畫
- 項目負責人：洪登禮
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
申請者作為第一作者最近在《Science》雜誌報導了一群存在於TEL-AML1陽性的造血組織中的前癌幹細胞，證明了癌症幹細胞是從前癌幹細胞演化而來。從起源細胞演變到前癌幹細胞和癌症幹細胞至少經歷兩個階段的重編程過程，這些重編程的調控機制尤其是表觀遺傳調控機制尚不清楚。本項目擬圍繞幹細胞定向分化過程的表觀遺傳機制這一核心科學問題, 綜合套用幹細胞生物學、表觀遺傳學、基因組學和生物信息學等多學科交叉的手段，動態研究TEL-AML1的起源細胞向前癌幹細胞和癌症幹細胞演變的基因表達譜式的演化及規律，著重研究系列基因突變啟動重編程的表觀遺傳調控機制。為闡明幹細胞性疾病的發病機理提供表觀遺傳學理論基礎。
結題摘要
前期的研究表明在TEL-AML1相關白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）發病中，TEL-AML1融合基因的形成是始動因素，將正常造血細胞轉變成前白血病幹細胞（pre-leukemic stem cell, pre-LSC），Pre-LSC遇到第二次突變演變成白血病幹細胞（LSC），提示這個過程有兩次異常重編程過程，但是這些重編程的特點和調控機制還不清楚。本項目的研究回答了上述科學問題。首先通過靶向功能實驗，我們證實了只有造血幹細胞（hematopoietic stem cell）才可能是TEL-AML1相關白血病的起源細胞，而非B-祖細胞。TEL-AML1將HSC起始異常重編程為pre-LSC。Microarray 分析提示pre-LSC的分化階段在HSC 和pro-B祖細胞之間。接著重點研究了再次重編程的特點，將功能實驗證實的HSC自我更新所需基因和B-細胞發育所需基因編成一個程式（命名為HSCB program），用生物信息學分析方法比較分析了該程式在正常臍帶血和TEL-AML1相關白血病細胞群的呈現特點。在正常細胞群中（根據免疫表型分離純化），各自聚集但彼此分開，證實了HSCB程式能很好代表其轉錄組。有趣的是，ALL中不同細胞群都鬆散地聚集，並最為靠近早期淋巴祖細胞。因此提示①免疫表型不再能反映ALL細胞的成熟程度。② 各個細胞群中LSC的自我更新程式是從HSC中保留而來，而非從造血祖細胞轉化而來。進一步研究證實LSC自我更新程式的保留是由於這些基因不能被甲基化所致。因此，我們發現了一個新的ALL發病學機制，一些ALL（如TEL-AML1相關白血病）是“幹細胞”疾病，而非傳統觀點所認為的“B-祖細胞”疾病。幹細胞的各種程式因表觀遺傳調控失常得以保留。
