SuFu 蛋白在細胞信號調控中的作用及機制

《SuFu 蛋白在細胞信號調控中的作用及機制》是依託南昌大學，由羅時文擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：SuFu 蛋白在細胞信號調控中的作用及機制
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：羅時文
• 依託單位：南昌大學

項目摘要

Hedgehog(Hh)信號通路在胚胎髮育中發揮重要作用，有報導顯示Hh信號通路與腫瘤關係密切。轉錄因子Gli作為Hh信號轉導末端，其加工、活化和定位受多種因子（如Fused、SuFu、Cos2等）調控，但機制有待明晰。我們新近發現：癌組織中Hh信號通路負調節因子SuFu蛋白表達缺失，表明Hh通路異常在腫瘤發生中可能扮演重要角色；並發現細胞內SuFu含量受HSP90調節；此外SuFu還可與β-catenin相互作用影響Wnt信號通路活性，提示SuFu參與多種信號通路的調控。本研究將以SuFu為研究標靶，通過酵母雙雜交和蛋白組學等方法發現新的SuFu調節因子；研究SuFu調節因子與SuFu的相互作用及機制；同時利用功能基因組學分析SuFu在腫瘤組織中的遺傳多樣性，發現新的突變位點；闡明SuFu蛋白結構與功能的關係，揭示SuFu在細胞信號調控和腫瘤形成中的作用，為新藥研發和臨床診治提供依據。

結題摘要

Hedgehog（Hh）信號通路在胚胎髮育中發揮重要作用，有報導顯示Hh信號通路與腫瘤關係密切。轉錄因子 Gli 作為 Hh 信號轉導末端，其加工、活化和定位受多種因子（如 Fused、SuFu、Cos2 等）調控，但機制有待明晰。在本項研究中，我們發現了一種新的 SuFu 調控因子——細胞周期蛋白 Nek2A。並通過體內、體外實驗驗證了 SuFu 與 Nek2A 的相互作用及作用位點，在進一步生物學效應的研究中發現，Nek2A 通過磷酸化途徑穩定 SuFu 蛋白，進而影響 Gli2 的核漿分布及轉錄活性。在此項研究中，我們還發現了 Hh 膜受體 Smo 的新的相互作用蛋白 Arl13B，並從分子、細胞、動物、人體樣本等多方面研究了 Arl13B 對 Hh 信號通路的調控，研究結果表明 Arl13B 通過調控 Smo 的穩定性進而影響 Hh 信號通路活性，促進癌細胞的增殖和腫瘤生長。此外，我們還研究了多種腫瘤組織(如胃癌、卵巢癌等)中Hh 信號通路異常活化與腫瘤發生髮展的關係，發現了數個調控Hh信號通路的關鍵因子，這些因子有望成為腫瘤診療的新靶標。本研究項目的實施在理論上有助於拓展Hh信號通路的信號過程，在實踐上將有助於闡明Hh信號通路在腫瘤發生髮展過程中的作用和分子機制，為腫瘤的診療提供新的靶點，推動腫瘤的轉化醫學研究。