《Slit3/Robo1/myo9b通路調控胃癌侵襲和轉移的機制研究》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由尚玉龍擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Slit3/Robo1/myo9b通路調控胃癌侵襲和轉移的機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：尚玉龍
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
Slit/Robo是調節神經細胞運動的經典信號通路，近年來的研究提示該通路也參與了腫瘤轉移的調控。本課題組已闡明了Slit3/Robo1對胃癌轉移的調節作用，但其下游機制尚不清楚。在此基礎上，本課題組發現myo9b可與Robo1發生相互作用。myo9b具有GAP活性，它可通過改變Rho GTPase的活性而調節細胞骨架的重組。Robo1和myo9b在胃癌中的表達均升高，且二者的表達強度與胃癌是否發生轉移具有直接的相關性。此外，下調myo9b可顯著抑制胃癌細胞的轉移能力。因此，我們推測Slit3-Robo1-myo9b-Rho GTPase可能是調節胃癌轉移的重要通路。本項目擬進一步明確myo9b在胃癌轉移中的作用及機制，並將重點闡明Slit3/Robo1通路的作用是否依賴於Robo1和myo9b的相互結合。本項目有助於深化對胃癌轉移的認識，並提供胃癌轉移的治療新靶點。
結題摘要
神經導向相關分子通路在腫瘤轉移中的作用日益受到關注，其中以Slit/Robo通路的研究最為廣泛。本課題組通過系列的研究，率先闡明了Slit/Robo1通路在胃癌轉移中的調節作用及其上游機制：胃癌中miR-218的表達下調，繼而解除對下游靶基因Robo1、POU2F2和IKK-β的表達抑制； IKK-β可通過NF-κB通路進一步上調POU2F2和Robo1，從而放大了Slit/Robo1通路的信號轉導效應，最終表現為對胃癌轉移和侵襲的促進作用。在此基礎上，本課題以Slit/Robo1下游信號通路為研究重點，闡述了Robo1相互作用蛋白myo9b參與Slit/Robo1通路的分子機制。本課題研究內容包括：驗證myo9b對胃癌細胞侵襲和轉移潛能的直接調控作用；驗證myo9b是否通過調節RhoA、Rac1或Cdc42的活性發揮作用；探索Slit/Robo1通過myo9b調節胃癌轉移的機制；明確Slit/Robo1/myo9b在胃癌中表達特徵與臨床意義。通過上述研究內容，獲得以下重要結果：1. 上調Myo9b可顯著促進胃癌細胞體外及體內轉移能力，下調myo9b顯著抑制胃癌細胞的體外和體內轉移能力；2. Myo9b可促進RhoA由激活狀態向失活狀態轉變，從而改變胃癌細胞祥泰，促進胃癌細胞發生轉移；3. Rho GAP結構域是myo9b的關鍵功能區域，Rho GAP可促進胃癌發生轉移；4. Slit/Robo1通路通過myo9b發揮對胃癌轉移的調控作用；5. Myo9b在胃癌中表達升高，在淋巴結轉移灶中的表達強度高於原發灶，其高表達提示胃癌患者總生存期顯著縮短。以上結果對闡明Slit/Robo1的下游機制具有重要意義，有助於深化對Slit/Robo1在腫瘤發生髮展過程中所發揮作用的理解，對尋找胃癌轉移的潛在治療靶標奠定了基礎。
