《SREBP-炎症小體在血液紊流促動脈粥樣硬化中的機制》是依託西安交通大學，由史允中擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：SREBP-炎症小體在血液紊流促動脈粥樣硬化中的機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：史允中
- 依託單位：西安交通大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
動脈粥樣硬化斑塊的局灶性分布與局部血管內皮所承載的剪應力密切相關，在斑塊高發區的紊流具有低剪應力及不穩定回流等特性。我們最早報導紊流可持續激活內皮細胞脂代謝關鍵調節因子-SREBP；最近我們發現紊流通過SREBP上調天然免疫重要蛋白複合體-炎症小體。因此，我們推斷：動脈粥樣硬化斑塊的發生是由於紊流活化內皮細胞SREBP-炎症小體信號通路，形成促粥樣硬化微環境，招募單核細胞並使之分化成M1型巨噬細胞，最終形成泡沫細胞。為驗證這一假設，本課題：（1）探討紊流誘導內皮細胞SREBP進而上調炎症小體的分子機制；（2）研究內皮SREBP-炎症小體在巨噬細胞分化中的作用；（3）利用內皮特異性SREBP轉基因小鼠驗證SREBP-炎症小體信號通路在動脈粥樣硬化中的作用。本課題將為闡明動脈粥樣硬化機理及其防治策略提供新的思路。
結題摘要
核轉錄因子SREBP2轉錄調節幾乎所有參與膽固醇合成的酶，在膽固醇合成中發揮著重要作用，最新研究表明SREBP2在天然免疫中也發揮著重要作用。本項目研究（1）首先證明了在紊流情況下，內皮細胞的SREBP2通過轉錄調節，直接結合到NLRP3和NOX2的啟動子區域，調節其表達，從而促進NLRP3炎症小體形成，參與動脈粥樣硬化的發生和發展。（2）其次在轉錄後調節方面，在氧化應激刺激下，SREBP2可以通過轉錄mir-92a，從而抑制維持內皮功能的重要分子，包括SRIT1、 KLF2 和 KLF4的表達，最終導致內皮細胞中的NLRP3炎症小體增高，eNOS的表達降低。（3）在信號轉導方面，紊流引起的integrin β 5轉移到脂筏可以激活NLRP3炎症小體，從而引起內皮功能障礙。動物實驗表明，高脂餵養內皮特異性過表達SREBP2的小鼠，相比較WT小鼠生成更多的動脈粥樣斑塊。臨床套用方面，通過85例冠心病病人病例的研究，我們發現血清中的mir-92a與血流介導的血管舒張負相關，與血清中的IL-1β正相關。綜上所述，本項目的研究以內皮中的SREBP2及NLRP3炎症小體為核心，在細胞信號轉導，轉錄水平，轉錄後水平等不同層次闡述其在內皮細胞及動脈粥樣硬化中的重要作用，這些研究對氧化應激，天然免疫及內皮功能障礙相關疾病的診斷及治療提供重要理論依據。
