《SND1通過調節Smad相關蛋白通路促進乳腺癌惡性進程》是依託天津醫科大學，由姚智擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：SND1通過調節Smad相關蛋白通路促進乳腺癌惡性進程
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：姚智
- 依託單位：天津醫科大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
TGFβ通路激活失衡是促進乳腺癌發生髮展和侵襲轉移的重要因素。我們前期研究發現基因轉錄共輔助因子SND1在轉移乳腺癌的表達高於原髮乳腺癌，且SND1表達增高能夠引起TGFβ通路失衡，但SND1究竟在乳腺癌轉移中起著何種作用及其如何調控TGFβ通路尚不清楚。本課題將利用臨床乳腺癌組織標本以及小鼠腫瘤轉移模型判斷SND1是否可以成為乳腺癌分型和預後的分子標記，並利用表達譜晶片、啟動子晶片、公開資料庫數據的元分析等高通量網路化的分析以及免疫沉澱等分子生物學方法探討SND1高表達引起乳腺癌細胞TGFβ通路失衡的分子機制，明確SND1對乳腺癌中TGFβ通路相關R-Smad和Co-Smad家族基因表達的調控關係，篩選SND1通過引起TGFβ通路失衡而促進癌細胞惡性轉化的下游關鍵性作用因子，研究結果將豐富人們對TGFβ通路調控的認識，為臨床乳腺癌靶向診療提供新的分子靶點。
結題摘要
本項目探討了SND1通過調節Smad相關蛋白通路促進乳腺癌惡性進程的分子機制。免疫組化分析及小鼠成瘤實驗中結果均提示SND1蛋白高表達與乳腺癌轉移相關，通過Kaplan-Meier分別對臨床病人及小鼠的生存期進行分析，得出結論SND1蛋白高表達與預後差相關。通過對ChIP-chip和TCGA數據進行分析，篩選SMAD2、SMAD3、SMAD4作為SND1蛋白的靶基因。乳腺癌細胞中SND1蛋白可以調控SMAD2、SMAD3、SMAD4基因轉錄水平進一步調控細胞內Smad2、Smad3和Smad4的蛋白表達；SND1的表達變化也會引起Smad2、Smad3和Smad4蛋白下游部分靶基因mRNA水平的改變。SMAD2、SMAD3、SMAD4的基因啟動子上有三個保守模序，SND1蛋白與其中兩個保守模序即Motif1,Motif2結合促進基因轉錄。SND1蛋白可以與GCN5結合，並募集GCN5結合到SMAD2、SMAD3、SMAD4的基因啟動子上，通過GCN5通過催化組蛋白H3K9乙醯化促進基因轉錄。SND1的TD結構域可與GCN5結合併在促進SMAD2、SMAD3、SMAD4基因轉錄過程中發揮了主要作用。在乳腺癌中SND1蛋白表達降低不會影響TGFβ1處理後TGFβ受體激活情況但會降低Smad2和Smad3的磷酸化水平及TGFβ信號傳導，並抑制TGFβ1處理乳腺癌細胞後細胞的侵襲轉移能力增加。目前發表該基金資助SCI論文4篇。
