《SH3BGRL在腫瘤發生和轉移過程中的作用》是依託中山大學，由王海河擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：SH3BGRL在腫瘤發生和轉移過程中的作用
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：王海河
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
申請人前期工作發現，PRL-3具有促進腫瘤血管生成和增強腫瘤細胞的EMT轉化過程，導致腫瘤的發生和轉移；在蛋白翻譯水平上被PCBP1獨特調控。進一步在全基因水平上篩選PRL-3所調控的基因時首次發現過量表達PRL-3可以抑制SH3BGRL表達。目前關於SH3BGRL在腫瘤發生和轉移等方面的研究國內外鮮有報導。小鼠腫瘤移植和相關預實驗卻表明，SH3BGRL可以促進腫瘤向肺部急速轉移，其部分作用方式和機制是增加腫瘤細胞的存活和侵入力和激活GTPase所致。本研究擬在上述研究基礎上，結合小鼠腫瘤模型進一步深入全面探討SH3BGRL促進腫瘤生長和轉移的作用方式和相關分子信號傳導通路；發現SH3BGRL的結合蛋白和其它新的下游作用靶標分子。最後通過臨床病樣分析，驗證SH3BGRL在促進腫瘤發生和轉移的作用，為全面診斷和治療由 SH3BGRL 表達失調所導致的癌症提供理論和實踐基礎。
結題摘要
儘管很多報導表明c-Src是一個腫瘤轉移促進基因，但是在腫瘤中c-Src的突變率卻十分罕見，這就說明有其他重要因素調節了C-src的活化，從而導致腫瘤發生、轉移。在本課題中，我們首次發現結合SH3蛋白域的富含谷氨酸樣蛋白（SH3BGRL）在小鼠細胞內是一個全新的激活c-Src活化的蛋白因子。外源表達鼠類SH3BGRL不盡可以促進腫瘤細胞侵襲了，還可以強烈促進腫瘤細胞向肺部轉移。進一步從分子機制上來看，鼠類SH3BGRL在細胞內特異的結合了非活化形式的c-src（第527位的酪氨酸磷酸化形式），然後促進c-src活化（第416位酪氨酸磷酸化，527位失去磷酸化），由此導致下游黏附蛋白激酶FAK活化，造成更下游的ERK和AKT通路激活，從而造成腫瘤細胞生存力和遷移能力增強，導致腫瘤發生和轉移。進一步用體內小鼠模型驗證，當特異性下調內源性Src表達時，就可以完全消除外源SH3BGRL的作用。但是，當在人體乳腺腫瘤細胞中驗證這一發現時，卻很意外地發現人類SH3BGRL卻表現了腫瘤抑制基因特徵。我們進一步通過比較鼠類和人類SH3BGRL胺基酸序列是發現，人與屬SH3BGRL蛋白只有5個胺基酸差異，當人的第108位由Val變為小鼠SH3BGRL蛋白的Ala時，人SH3BGRL就可以從腫瘤抑制基因變為腫瘤轉移促進基因。通過篩選腫瘤基因突變資料庫發現，腫瘤組織中存在SH3BGRL的突變體，其中R76C突變體最為常見，我們實驗進一步驗證R76C突變體像小鼠SH3BGRL一樣可以促進人腫瘤細胞轉移，這就揭示人腫瘤抑制基因SH3BGRL的突變，可以導致其功能完全逆轉，導致腫瘤發生、轉移。因此篩查SH3BGRL基因是否突變就不失為一個有效的診斷標誌。 本研究意義在於表明鼠類SH3BGRL是一個腫瘤轉移促進基因，人的同源基因卻是一個腫瘤抑制基因，當腫瘤抑制基因突變時，如V108A、R76C突就可以使腫瘤抑制基因逆轉為腫瘤促進基因，確證了進化過程中同源基因功能在不同物種存在差異，甚至完全相反的事實。因此靶向Src及其下游信號通路就可以有效治療有SH3BGRL突變存在的腫瘤病人。 同時，在本研究的資助下，我們還發現腫瘤轉移基因PRL-3在FLT3-ITD陰性的急性髓系白血病（AML）中明顯上調錶達，並從機制上明確了PRL-3的作用機制，說明PRL-3的臨床診斷、檢測意義。
