《SATB1-SOX9調控葡萄膜黑色素瘤增殖分化的表觀遺傳機制》是依託上海交通大學，由黃筱琳擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：SATB1-SOX9調控葡萄膜黑色素瘤增殖分化的表觀遺傳機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：黃筱琳
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
葡萄膜黑色素瘤（uveal melanoma, UM）是成人中最常見的惡性眼內原發性腫瘤，對化療藥耐藥性高。這些藥物大多作用於細胞周期依賴的細胞凋亡機制，然而調節細胞周期的關鍵基因，例如：p53、p16在多數UM腫瘤中突變或者缺失。為了尋找UM耐藥的根本原因，有必要尋找與黑色素細胞增殖分化相關、非凋亡依賴的基因/通路。綜合文獻報導，SATB1-SOX9信號轉導通路能調控皮膚黑色素瘤（Cutaneous melanoma, CM）的增殖分化，但對於眼部UM生長的表觀遺傳調控機制，目前尚不清晰。本研究通過建立黑色素晚期分化基因SOX9高表達的UM細胞模型，誘導腫瘤細胞分化成熟的表觀遺傳學現象。揭示SATB1對SOX9的調控關係以及SATB1-SOX9信號轉導通路對於UM增殖分化的表觀遺傳學調控機制，並進一步探討SATB1表達水平與UM患者生存時間的關係，為傳統誘導腫瘤凋亡的抗瘤模式提供新思路。
結題摘要
近年來，儘管對葡萄膜黑色素瘤（uveal melanoma, UM）的治療手段層出不窮，但是UM的死亡率並未隨之減少。其中，治療抵抗重要的原因之一是由於大多治療UM的藥物作用於細胞周期依賴的細胞凋亡機制。然而，在遺傳學上，調節細胞周期的關鍵基因，例如：p16/CDKN2A在多數UM腫瘤中突變或者缺失。為了尋找UM耐藥的根本原因，有必要尋找與黑色素細胞增殖分化相關、非凋亡依賴的基因/通路，在UM的表觀遺傳學上而不是遺傳學上被抑制。此種被抑制的基因/通路理論上至少能被可逆激活，並且闡明存在此種表觀遺傳學上被抑制的狀態的機制顯得尤為重要。 腫瘤基因MYC促進黑色素細胞的增殖。通常，MYC與黑色素細胞發育過程中表達增高的蛋白相互拮抗，使這些拮抗蛋白的表達受抑制。因此，葡萄膜黑色素瘤中這些MYC-拮抗蛋白被抑制的現象可能預示UM的致病機理。本研究採用TET-ON系統，通過誘導劑Doxycycline激活UM細胞中低表達的SOX9基因，以拮抗MYC介導的惡性腫瘤細胞增殖。我們觀察到UM細胞株MUM2B轉染SOX9後，能快速有效地抑制MYC的功能表達。同時，我們探索了一種引起這種表觀遺傳學抑制可能的原因：SATB1基因的調控。通過驗證SATB1特異綁定SOX9增強子和啟動子DNA調控元件區域的一系列研究，我們著重進行SATB1基因功能異常是否與黑色素細胞分化基因表觀遺傳學抑制相關的一系列研究，包括SATB1基因突變的檢測、SATB1突變與UM CPG甲基化關係、SATB1表達水平與患者生存時間的多變數分析以及體內實驗檢測SOX9對腫瘤發生的影響。 本研究通過建立黑色素晚期分化基因SOX9高表達的UM細胞模型，探討上調UM細胞SOX9基因的表達，誘導腫瘤細胞分化成熟的表觀遺傳學現象。揭示SATB1對SOX9的調控關係以及SATB1-SOX9信號轉導通路對於UM增殖分化的表觀遺傳學調控機制，並進一步 探討SATB1表達水平與UM患者生存時間的關係。為取代試圖激活凋亡，卻事實上不可行的傳統抗瘤方法，提供臨床腫瘤治療科學理論依據，為傳統誘導腫瘤凋亡的抗瘤模式提供新思路。
