《S100P調節胰腺癌免疫逃逸的作用機制研究》是依託天津醫科大學，由張榮信擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：S100P調節胰腺癌免疫逃逸的作用機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：張榮信
- 依託單位：天津醫科大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
S100P在胰腺癌、乳腺癌、腸癌和肺癌等多種癌症中高表達，可促進腫瘤生長和轉移。但其對腫瘤免疫微環境的調節作用尚無報導。我們發現S100P高表達的胰腺癌細胞系BxPC-3可通過高表達IL-6和G-CSF抑制樹突細胞（DC）分化和成熟；而S100P低表達的胰腺癌細胞系Panc-1同時低表達IL-6和G-CSF不具有這些功能。我們還證明S100P可上調IL-6、IL-10和G-CSF。IL-6和G-CSF也是激活和招募髓系抑制細胞（MDSC）的重要因子。而且S100P可分泌於細胞外。因此，我們認為S100P可間接和/或直接調節腫瘤免疫微環境，打破免疫監視平衡，促進腫瘤發生髮展或轉移。本項目將套用體內和體外實驗研究S100P對胰腺癌免疫微環境中的DC、MDSC、輔助T細胞和調節T細胞等免疫細胞和因子的調節作用機制。揭示S100P調節腫瘤免疫逃逸的作用機制，為相關腫瘤預防和免疫治療奠定基礎。
結題摘要
S100P在胰腺癌、乳腺癌、腸癌和肺癌等多種癌症中高表達，可促進腫瘤生長和轉移。但其對腫瘤免疫微環境的調節作用尚無報導。我們研究發現，S100P高表達的胰腺癌細胞系BxPC-3可通過高表達IL-6和G-CSF抑制樹突細胞（DC）分化和成熟。預示著S100P可間接和/或直接調節腫瘤免疫微環境，促進腫瘤發生髮展或轉移。 本項目首先利用高/低表達S100P的Panc-1、Panc02和Bxpc3細胞系，發現S100P對腫瘤細胞中IL-6、GM-CSF、G-CSF等炎症因子的表達具有明確的調控作用。進一步在體內研究S100P對小鼠胰腺癌免疫微環境的調控作用，結果發現S100P可能明顯促進MDSC、巨噬細胞、Treg細胞的募集活化，降低γδT細胞比例，明顯升高腫瘤組織內分泌IL-17A的Th 細胞，而對分泌IFN-γ和IL-4的Th細胞無明顯變化。 進一步體外研究了S100P對腫瘤免疫微環境中的MDSC、TAM、DC等免疫細胞和因子的調節作用及機制。首先，利用人外周血單個核細胞（PBMC）分化模型研究高/低表達S100P的胰腺癌細胞培養上清、S100P重組蛋白對MDSC、TAM、DC分化及功能的影響。利用流式細胞術、Western blot、實時定量PCR及ELISA等手段，分析MDSC、TAM、DC細胞表面標記物、細胞因子分泌、MDSC、TAM、DC細胞的功能酶表達以及針對MDSC細胞抑制CD8+T細胞功能及相關信號分子的變化。利用STAT3抑制劑FLLL32深入研究了STAT3在S100P調節MDSC分化過程的作用。結果表明S100P高表達的胰腺癌細胞上清液以及S100P重組蛋白可促進MDSC分化，並增強MDSC對T細胞抑制功能。胰腺癌細胞可能通過分泌S100P直接作用於MDSC或者通過S100P上調IL-6等細胞因子表達間接促進MDSC分化和功能。免疫組織化學檢測發現胰腺癌患者腫瘤組織中S100P表達和CD33+ MDSC相關。同時發現S100P對巨噬細胞和DC細胞的極化分化和功能也具有一定的影響，其具體的分子機制還有待深入研究。 此研究顯示S100P高表達後會打破腫瘤免疫平衡，促進免疫抑制細胞分化和激活，進而促進胰腺癌免疫逃逸。本研究為以S100P為靶點的相關腫瘤預防和免疫治療提供了理論基礎和實驗依據。
