《Rictor/mTORC2對Akt/PI3K/FoxO信號通路的調控在骨質疏鬆症的機制研究》是依託上海交通大學，由趙琳擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Rictor/mTORC2對Akt/PI3K/FoxO信號通路的調控在骨質疏鬆症的機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：趙琳
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
骨質疏鬆等增齡性疾病正在影響著加速老齡化進程的中國，這些疾病所造成的社會經濟負擔也日益顯著。Rictor/mTORC2在細胞生長分化中扮演者一個重要的角色，Rictor/mTORC2能激活Akt/PI3K信號通路影響成骨細胞增殖分化，並且通過該通路影響FoxO基因的表達，改變氧化應激狀態影響骨量的丟失。通過成骨細胞特異性敲除Rictor的小鼠骨密度，骨強度以及骨組織的凋亡情況的觀察比較以及成骨細胞以及骨髓基質幹細胞中沉默以及過表達Rictor/mTORC2基因對成骨成脂分化的影響，進一步探討Rictor/mTORC2與Akt/PI3K信號通路的關係及相互作用的精確位點，以及對FoxO基因以及氧化應激狀態的影響。為藥物干預治療骨質疏鬆症的提供可供開發研究的分子靶點。進一步闡述骨質疏鬆的發病機制，為尋找骨質疏鬆的治療策略尋找契機。
結題摘要
mTOR是哺乳動物進化過程中一個相對保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶，通過細胞外信號通路影響生長發育。其存在形式主要有兩種：mTOR―Raptor複合物和mTOR-Rictor複合物。這兩個複合物的主要區別是他們獨特的成分Raptor和Rictor。體外研究發現rictor能促進骨髓基質幹細胞向成骨細胞分化。我們通過Cre/loxp系統構建成骨細胞條件性敲除Rictor的小鼠，通過表型觀察發現成骨細胞條件性敲除Rictor對小鼠的體重沒有明顯影響，但是成骨細胞條件性敲除Rictor的小鼠瘦體重和骨密度明顯低於野生型小鼠。我們進一步運用micro-CT對骨微結構進行分析， 發現突變小鼠皮質骨質量明顯降低，形態也明顯改變；松質骨不受影響。因此Rictor通過影響皮質骨而改變骨微結構。運用三點彎曲試驗，對小鼠骨生物力學進行檢測，發現突變小鼠皮質骨抗壓能力明顯減弱，骨脆性增加。骨形態學檢測發現，成骨細胞數量並不受影響，但成骨細胞活性降低明顯降低，與此同時破骨細胞的活性也是明顯降低的，正因為破骨細胞活性降低，因此松質骨並沒有明顯的形態學改變。進一步機制研究證實了Rictor通過影響mTORC2信號通路中Akt的磷酸化而發揮作用。成骨細胞條件性敲除Rictor基因可能通過影響破骨細胞M-CSF基因的表達而降低破骨細胞的活性。通過上述研究我們證實了我們假說：Rictor是維持正常的骨形態特別是皮質骨的骨重建和骨質量所必需的，Rictor基因在骨質疏鬆疾病的發生髮展中起到關鍵作用。Rictor可能成為將來骨質疏鬆治療的另一個重要靶點。
